抗体-药物偶联物可能是将高效抗癌药物更准确地输送到肿瘤部位的关键，同时对健康细胞的损害更小
抗体-药物偶联物(adc)近年来引起了人们的极大兴趣，因为它们有潜力精确地靶向高效的细胞毒性药物对肿瘤细胞。它们不仅应该更有效，而且希望副作用也能得到改善，因为它们不太可能在通往肿瘤的途中破坏健康细胞。
其中第一个进入市场的是惠氏(Wyeth，现为辉瑞)的Mylotarg (gemtuzumab ozogamacin)，于2000年上市，但因缺乏疗效而在10年后被撤回。然而，从那以后，又有两种adc到达了患者——西雅图遗传学公司的淋巴瘤治疗药物Adcetris (brentuximab vedotin)和基因泰克公司的Kadcyla (adadastuzumab emtansine)，这两种adc适用于HER2+乳腺癌。
ADC包括设计用于靶向肿瘤细胞的抗体和由连接子部分连接在一起的高效API。到目前为止，有两种连接技术占主导地位，一种由西雅图遗传学公司开发，另一种由免疫原公司开发，并用于基因泰克的产品。两者都有各自的优点和缺点，各种替代连接技术正在开发中。
几十种新的adc目前正在临床开发中，主要用于治疗各种形式的癌症。不出所料，作为市场上技术已经在商业产品中得到验证的早期参与者之一，ImmunoGen在诊所中有多个adc，包括内部和合作伙伴。其中包括两款处于开发后期的内部产品。
其中之一，mirvetuximab soravtansine，正在开发中，用于叶酸受体α阳性的实体肿瘤。主要适应症是卵巢癌，美国FDA和欧洲EMA都已授予该产品孤儿地位。腹膜癌、输卵管癌和子宫内膜癌的试验也在进行中。
早期I期评价数据表明，每3周6mg/kg剂量对重度预处理的铂耐药上皮性卵巢癌或复发/难治性子宫内膜癌患者具有抗肿瘤活性。1评估的10例患者中有一半获得了一定的临床效益。
它作为单一药物处于III期，也正在与其他化疗药物联合进行Ib期研究，包括卡铂、阿霉素和贝伐单抗(Avastin)。该公司还与默克公司开展了一项联合试验计划，其中ADC与pembrolizumab (Keytruda)联合用于FRa+卵巢癌。
ImmunoGen的第二款先进产品coltuximab ravtansine之前是与赛诺菲合作开发的，但ImmunoGen在2015年4月重新获得了专利权。该抗体靶向CD19，旨在治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)和其他b细胞恶性肿瘤。CD19抗原在大多数b细胞淋巴瘤中表达。ravtansine部分是微管结合的maytansinoid, DM4。
ADC包括设计用于靶向肿瘤细胞的抗体和由连接子部分连接在一起的高效API
2014年，赛诺菲资助的弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的II期研究结果在ASCO上被报道，ADC在I期试验中已经在惰性和侵袭性淋巴瘤患者中显示出临床活性。2在至少一种标准治疗(包括利妥昔单抗)后复发或难治性DLBCL患者，并且不是移植候选人，给予55mg/m2持续4周，然后每两周检测一次，直到疾病进展(或其他停药标准)。在41例可评估患者中，三分之一的患者接受了至少三种先前的治疗方案，客观缓解率为44%，包括5例完全缓解。它的安全性还可以接受。
虽然赛诺菲已经停止使用这种ADC，但ImmunoGen公司表示，他们正在对这种ADC与市场上的抗癌药物进行临床前评估，并希望在2016年的某个时候开始进一步的临床试验。除了对brentuximab vedotin在一系列其他适应症方面的多项进一步试验外，Seattle Genetics还有两个adc处于临床开发的后期阶段，还有几个处于i期。最先进的vadastuximab talirine正在进行急性髓系白血病的II期试验，III期研究将作为一线治疗方案。它也被用于骨髓增生异常综合征的评估。
该ADC的抗体部分以CD33抗原为目标，CD33在大多数AML细胞上表达。它被设计成具有两个位点特异性的半胱氨酸残基用于连接子附着，在每个抗体上平均有两个HPAPIs。HPAPI部分是吡咯苯二氮卓二聚体，作为DNA结合剂，两者使用马来酰咪唑丙基连接剂连接。
denintuzumab mafodotin也在II期。它使用cd19靶向抗体，与ImmunoGen产品一样，正在对一系列b细胞恶性肿瘤进行研究。HPAPI是合成的微管蛋白抑制剂单甲基auristatin F (MMAF)，再次通过马来酰咪唑丙基连接物连接。一项针对复发或难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期开放标签剂量递增研究的早期结果表明，20名可评估受试者中有8人实现了客观缓解，其中6人完全缓解，2人部分缓解。另有3例患者病情稳定。未观察到剂量限制毒性。3.
西雅图基因公司还与其他公司合作，应用其ADC技术，其中包括安斯泰来(Astellas)的子公司Agensys。此次合作中最先进的产品是enfortumab vedotin，目前正处于治疗实体瘤的I期试验阶段。抗体部分针对nectin-4，在各种不同的肿瘤上发现，包括膀胱，乳房，肺和胰腺，HPAPI是momomethyl auristatin E (MMAE)，与Adcetris中发现的微管干扰剂相同。它们使用酶可裂解马来酰咪氧丙基-valyl-瓜氨酸基-对氨基苯氧羰基连接剂技术连接。同样处于I期的是ASG-15ME，它将MMAE与靶向SLITRK6的抗体结合在一起。这在膀胱癌中被发现。
许多大型制药公司也在ADC领域进行投资
在Kadcyla成功推出后，Genentech正在继续研究adc。同样的HPAPI MMAE也被纳入polatuzumab vedotin中。同样，这是使用西雅图遗传学技术构建的，只是在这里它与针对血液细胞上CD79b的单克隆抗体结合。
一项联合利妥昔单抗治疗复发或难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤的II期试验正在进行中。4初步结果显示，20例可评估滤泡性淋巴瘤患者中有6例完全缓解，6例部分缓解;54例弥漫大b细胞淋巴瘤患者中有5例完全缓解，14例部分缓解。该试验也在评估pivolumab vedotin，它包含一种靶向CD22的抗体。在这些初步结果中，两种adc的客观缓解率相似，但polatuzumab vedotin的完全缓解率更高。
许多大型制药公司也在ADC领域进行投资。例如，拜耳公司正在研究anetumab ravtansine作为间皮瘤的治疗药物。该抗体靶向间皮素，并通过SPDB连接子连接到美坦辛微管抑制剂DM4。目前正处于第一阶段试验。另一个ADC项目BAY79-3620，使用单甲基auristatin作为HPAPI，使用缬氨酸-瓜氨酸连接子在各种实体肿瘤上靶向CA9。
AbbVie的ABT-414是另一款含mmaf的ADC。其靶向抗体是针对EGFR的，该产品正处于复发性多形性胶质母细胞瘤的II期试验中。早期I期的结果显示出了希望。5在18例给予ADC +替莫唑胺的患者中，有1例完全缓解，4例部分缓解;在接受ADC单药治疗的试验组，28例患者中有1例完全缓解，1例部分缓解。所有表现出确认反应的患者都有EGFR扩增。
Millennium公司的indusatumab vedotin正在进行胃肠道、胰腺癌和结肠直肠癌的临床试验。在这里，抗体针对表达表面抗原鸟苷酰环化酶c的恶性细胞。它与MMAE结合。一项针对多种胃肠道恶性肿瘤患者的首次人体研究的初步结果已被报道。6在一项剂量递增研究中，受试者在21天周期的第1天通过静脉输注给予ADC，一旦确定了最大耐受剂量，转移性结直肠癌患者就被纳入扩展队列。在接受剂量和评估的33例患者中，大多数患者患有结直肠癌，1例胃癌患者实现了部分缓解，13例患者实现了疾病稳定。它的耐受性一般很好。
免疫医学已经开发了自己的连接器技术，称为CL2A。这包括一个短聚乙二醇链，以提高溶解度，并且附着在HPAPI是pH敏感的，在酸性或碱性条件下，以每天约50%的速度脱离体内。它是为SN38的递送而设计的，SN38是伊立替康的衍生物，比母体化合物的效力大约高3个数量级。使用该技术创建的adc具有相对较高的平均药物-抗体比，为7。
抗体贝伐单抗
含有SN38的两个adc处于i期。Sacituzumab govitecan将其与靶向细胞表面受体TROP-2的抗体hRS7结合。这在包括乳腺癌、结肠癌和肺癌在内的一系列肿瘤中过度表达。在胃肠道癌、转移性肺癌和三阴性乳腺癌中已经报道了I/II期试验，在所有病例中，结果都足够好，值得进一步研究——例如，在乳腺癌研究中，评估了34例患者的缓解，7例患者有客观缓解，包括1例完全缓解。7
与此同时，Labetuzumab govitecan包含抗ceacam5抗体，正在对转移性结直肠癌进行研究。在I/II期试验中，患有复发或难治性疾病加上CEA升高的受试者在3周周期的第1周和第2周给予每周一至两次的增加剂量的单药治疗。8在58例可评估患者中，3例出现剂量限制毒性，3例出现肿瘤减少，包括1例部分缓解。在胃肠道癌试验中，26个结直肠癌患者中有1个达到了部分缓解，14个胰腺癌患者中有7个达到了稳定的疾病，14个食管癌患者中有2个部分缓解，7个疾病结果稳定，所有3个胃癌患者都达到了稳定的疾病。9
Rovalpituzumab tesirine，或Rova-T，是位于南旧金山的生物技术公司StemCentrx的最先进ADC项目。该ADC将针对DLL3的抗体与dna损伤的吡罗苯二氮卓二聚体毒素有效载荷抗体结合在一起，通过含有马来酰亚胺的连接子连接，该连接子包含一个八碳聚乙二醇间隔基、一个组织蛋白酶b可切割缬氨酸-丙氨酸二肽和一个自焚基团，平均药物-抗体比为2。10
DLL3是一种与Notch通路相关的配体，与其他配体不同，它不激活Notch信号。它在小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌中的表达增加，临床前研究表明ADC导致体内肿瘤消退。一项II期研究正在进行中，以评估其在三线及后期治疗复发或难治性DLL3表达小细胞肺癌患者的疗效、安全性和药代动力学。此外，正在计划对一系列实体肿瘤进行I/II期试验，包括恶性黑色素瘤、甲状腺髓样癌、胶质母细胞瘤、大细胞神经内分泌癌和神经内分泌前列腺癌等。
Millennium公司的indusatumab vedotin正在进行胃肠道、胰腺癌和结肠直肠癌的临床试验Millennium公司的indusatumab vedotin正在进行胃肠道、胰腺癌和结肠直肠癌的临床试验
荷兰生物技术公司Synthon正在开发针对HER2+乳腺癌的SYD985。它使用已建立的抗体曲妥珠单抗(与Kadcyla的一部分相同的抗体)，该抗体通过公司自己的专有连接器技术与HPAPI duocarmycin结合。Duocarmycin是20世纪80年代从链霉菌中提取的天然产物，它与DNA结构的小槽结合，并引起DNA的不可逆烷基化。与微管干扰HPAPIs相反，它可以在细胞周期的任何点起作用，而不仅仅是在有丝分裂期间。
第一阶段的结果已经报告。11对曲妥珠单抗和曲妥珠单抗emtansine难治的局部晚期或转移性实体瘤患者给予ADC。在报告时，12名患者被纳入研究，包括7名乳腺癌患者，3名结直肠癌患者，1名胃癌患者和1名腮腺腺样囊性癌患者。在接受了至少两个周期治疗的9名患者中，2名HER2+乳腺癌患者在接受了包括Kadcyla在内的多种HER2+定向治疗前表现出部分缓解。5例患者病情稳定为最佳反应。
Progenics的PSMA ADC包含一种与前列腺特异性膜抗原结合的单克隆抗体，这种抗原存在于大多数前列腺癌的表面，但很少有健康组织。它与MMAE结合。在一期试验中表现出了活性和耐受性，二期研究的早期结果显示出了希望。12总之，119名进行性转移性去势抵抗性前列腺癌患者，其中83人之前接受过紫杉烷治疗，在3周周期内给予ADC，最多8个周期。大多数患者此前也曾使用阿比特龙和/或enzalutamide治疗。在31例可测量目标病灶的患者中，4例实现部分缓解，19例病情稳定;临床显著不良事件包括中性粒细胞减少和神经病变。
同样针对HER2+癌症的还有Ambrx的ARX788。它结合了一种her2特异性单克隆抗体，该抗体与有效的细胞毒性微管蛋白抑制剂amberstatin269位点特异性结合。它在临床前研究中显示出了希望，在控制异种移植肿瘤方面有疗效。该公司目前正在招募HER2+乳腺癌患者的第一个人类I期研究。该项目将与中国公司浙江医药(Zhejiang Medicine)合作，在大洋洲开展。
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