Cambrex的市场情报和新技术总监Jonathan Knight介绍了原料药采购市场的概况，总结了根据最近的全球市场、政治和经济发展选择原料药供应商时需要考虑的因素
全球活性药物成分(API)市场有多大?估计全球原料药行业(尤其是仿制药)竞争对手数量的一个好方法是查看美国FDA在任何一年报告的仿制药用户费用修正案(GDUFAs)的数量，特别是设施费用的支付(图1)。
美国市场是整个受监管原料药市场的风向标，包括创新者活动，而GDUFA信息是希望向美国市场提供仿制原料药的公司向FDA支付的总费用的记录。
已支付GDUFA费用的设施数量
仿制药原料药的新供应商需要有一个由GDUFA支持的有效药物主文件(DMF)，这为FDA加快新药在美国的申请提供了一种手段;与每年的设施费一起，这表明哪些公司在供应美国市场。
然而，这并不包括创新者原料药供应商或仅根据合同为客户提供原料药制造服务的公司的信息。
对于涉及通用原料药市场的公司，必须假定生产所需的基础设施和技术已经到位，每个原料药的生产路线已经建立和设置，并且一旦支付GDUFA，该原料药就“可用于参考”。
在大多数情况下，原料药供应商支付费用，尽管在某些情况下，非专利产品的客户已经支付了费用。后一种情况通常是当产品的原料药用量非常小，客户为维持产品的价值而付费。
当创新者将其新颖的API外包时，公司将需要进行大量工作以确定最佳的潜在供应商。这最初可能涉及一份广泛的供应商调查问卷，其中将考虑其他因素
一旦根据问卷调查的结果做出初步选择，就会生成2-4个潜在供应商的候选名单，并向每个潜在供应商提交建议书请求(RFP)。然后将对反馈进行评估，通常会选出两家公司。在最终选择供应商之前，将进行现场审核。
欧洲新通用原料药供应商面临的一个缺点是需要遵守欧洲补充保护证书(SPC)的要求。
spc是一种知识产权，是专利权法规的延伸;它们影响的是那些在欧洲仍在专利期内生产或销售新原料药的欧洲通用原料药制造商，而不管该产品在世界其他地方的专利是否到期。
然而，欧洲议会最近对这一立法的修改将为欧洲仿制原料药制造商在2022年7月22日之后为大多数新的仿制原料药“在公平的竞争环境中”竞争开辟道路。
大多数仿制药都可以从许多潜在的API供应商那里获得(在某些情况下多达25个)，特别是来自印度的供应商，那么潜在的客户从哪里开始呢?如前所述，如果产品需要美国市场，供应商必须有一个有效的美国DMF，可供参考，并能够支付GDUFA设施费用。
但这仅仅是个开始;如果有许多符合这些初始标准的潜在供应商，那么如何区分呢?
某些原料药的不可得性通常不被认为是一个主要问题，因为这种情况通常只发生在高度专业化、非常小批量的小众产品上，因此不常见，因为对这些产品的需求非常低。
从监管的角度来看，创新者在判断潜在的原料药供应商时最重要的考虑因素是其质量记录、质量保证(QA)部门的操作和流程(以及它们如何与创新者自己的流程保持一致)及其监管历史。
对于仿制药制造商来说，在获得DMF和根据GMP指南进行生产方面，遵守法规是至关重要的。
一家公司是否收到FDA 483警告并不重要，重要的是它如何回应这些警告。尽管483是针对严重违规行为的，但也可以针对不那么严重的侵权行为发出，这种侵权行为相对来说更快速、更容易纠正。
因此，一家公司的回应可以表明它如何处理所有监管事务。这样一个简单但严重的例子是批号表的修改没有解释或适当的签名——这种情况可能发生在一些无伤大雅的原因;从官方角度来看，这可能被视为欺诈，需要加以解决。
另一个常见的例子是在生产容器的批记录上记录了不正确的温度。虽然这些侵权可能看起来相对较小，但客户应该对此类事件保持警惕，因为这可能表明缺乏彻底的流程监督。
值得注意的是，FDA只提供有关最佳实践的指导，并将定期更新这一信息;然而，该机构通常会就其指导方针何时会发生变化发出警告，公司需要注意这一点。因此，客户需要了解潜在的供应商是否跟上了这些指导方针。
员工培训程序也是一个重要的考虑因素。对于审计，创新者可以关注供应商对其员工的培训计划的质量、培训课程的频率以及对当前GMP和职业安全、健康和环境(OSHSE)要求的熟悉程度。
这是可能的——强烈建议——客户在计划对供应商进行现场访问之前做一些先发制人的工作，因为对公司历史的一些研究可能会揭示潜在的担忧:例如，如果客户希望向北美供应产品，则客户不一定会雇佣只有一个美国DMF的供应商。
损失时间记录也是供应商质量的重要指标(例如，供应商是否足够重视这些记录)，当然，一家公司的可持续性证书也是当今的一个主要问题。
世界各地的制造商最近越来越意识到这一点，在一些国家，如中国(有充分的记录)，已经有许多工厂关闭，从环境的角度来看，这些工厂被认为是不可持续的。
这些关闭主要是由于内部、区域和国家的政治和社会压力，例如人口增长和人们认识到整个工业区不再以可行的方式运作，需要关闭。
每一次审计和供应商选择都将关注供应商的成本效益和价值。然而，总的来说，在选择供应商和安全有效地处理特定过程的能力时，技术要求有时会压倒成本考虑。
与购买几乎任何产品一样，客户在采购API时的主要优先事项是产品的可用性、质量和价格。客户需要制定一个明确的战略来建立供应链，这个战略可能取决于产品的价值和所需的数量。
对于创新原料药的供应商来说，这些问题比仿制药更重要，因为后者的年度需求通常是可见的，并且可以提前预测(因此，生产活动也相应地安排)。对于通用原料药供应商来说，市场变化更加不可预测，因此长期持有库存并不有利，而且生产往往在没有固定调度的多用途设施中进行。
首先也是最重要的是，选择一个具有正确经验、值得信赖并与FDA和EMA等监管机构有良好记录的供应商是至关重要的。
同样重要的是供应商的业绩记录，它生产的api数量的寿命，公司经营的时间，以及员工的经验(以年计)，尤其是QA和运营团队的关键人物。
一个变得越来越重要的领域是供应商的地理位置。对稳定、强劲和可靠供应的需求意味着，尽管美国和欧洲制造业可能需要支付溢价，但与不得不解决监管问题和政治不稳定的世界其他国家相比，这些领域的担忧较小。
如前所述，中国经历了许多工厂关闭，并面临着与美国贸易困难的不确定性，美国降低了其在全球原料药和中间体供应市场的影响力。
当然，简单的地理位置也会带来问题，尤其是在跨越不同时区的通信方面;例如，美国和印度之间至少有十个半小时的时差。
尽管所有的计划都是最好的，但原料药供应链问题仍然会发生。例如，为了支撑印度工业，印度公司一直在中国设立子公司，生产先进的中间体;通过这样做，他们希望确保从印度的工厂向客户可靠地供应最终的API。
根据药物的剂量、市场规模以及是品牌药还是仿制药，一个活性药物成分可能占最终药品价格的1-10%(或更少)。因此，特别是在小批量产品的情况下，一个重要的考虑因素是供应商是否致力于这样的业务，并实际从中获得足够的利润以保持可持续发展。
对于大批量原料药来说，一个同样重要的问题是，生产大量原料药的供应商是否真的生产了足够多的原料药来满足需求。
在采购api时，价格通常被视为最重要的因素，它总是在买方(谁想要一个好的价格)和卖方(谁想要一个好的利润)之间取得平衡。然而，价格的重要性因产品而异;在剂量很低而最终药品价格很高的情况下尤其如此。
对于创新型公司来说，在寻求可靠的供应时，尽职调查是最重要的一步。另一种情况可能会导致问题，花费过多的时间和金钱来解决问题，以及寻找替代品的额外费用。
在当前的COVID-19大流行期间，药品供应，特别是“关键药物”的供应一直是政府高度关注的问题，特别是来自中国的中间体和原材料供应以及来自印度的原料药供应。
这导致美国和欧盟都认为他们过度依赖从东方进口的原料药和制成品。在最近的通信中，美国政府得出结论，其80%以上的原料药是进口的，使其人口容易受到影响。
在2019冠状病毒病危机高峰期间，印度政府关闭了国内许多制药公司，并禁止出口26种药物。作为回应，美国政府正在寻求一些关键药物的海外供应，以确保未来的持续供应，其中一项措施是向非营利公司Phlow投资3.54亿美元。
