固相多肽合成是一种完善的工艺，用于生产临床开发和商业供应的多肽。然而，目前可用的技术容易出错，可能无法提供现代配方师所需的所有答案。Kevin Robinson博士(KSR)最近采访了Almac的Steve McIntyre (SM)，肽工艺开发经理，讨论了一种采用数字化方法克服这些障碍的新颖解决方案
固相肽合成(SPPS)工艺通常处于新疗法的关键发展路径上，特别是在早期临床阶段。因此，准确预测肽在SPPS期间的表现并突出任何潜在挑战的工具是非常有价值的。
“现在有很多肽预测工具，”史蒂夫说，“但这些工具通常依赖于邻近氨基酸的聚集潜力;而且，尽管有一定的价值，但它们可能是不准确的，而且通常不能突出肽合成中的真正问题。”
作为回应，Almac创建了一种肽合成工具(PREDICTIDE™)，可以检查氨基酸序列，不仅可以查询相邻的氨基酸对，而且还可以查询组，以及其他因素，如肽长度，树脂选择等。
“PREDICTIDE将确定肽合成过程的初始启动条件，以及可能存在问题的领域。”而且，Steve指出:“Almac从事肽行业已经超过30年了。我们做了很多。PREDICTIDE工具包使用了Almac公司生产的>万多肽合成的真实数据，并根据其他数据继续发展。”
“有时客户能够提供一些关于他们的肽是如何制造的信息;有时它必须从蛋白质中提取出来，然后构建其他部分;但无论出发点如何，制造多肽都是Almac的关键业务。”
“有很多方法可以进行多肽合成，使用所有可以使用的工具——长时间的耦合，大量的试剂等，最终可能会产生纯多肽。但是，这并不划算，而且可能并不总是有效。”
“所以，现在很多人所做的是使用工具，根据感兴趣的肽序列，预测哪些特定部分将难以合成。这些传统工具是基于肽聚合的。”
“如果序列中有许多疏水氨基酸，肽本身很可能聚集并折叠在一起;随着N端点的增长，它实际上变得越来越难接近。耦合是困难的，肽是聚集的，获取是有限的。”
“我们过去制造的所有多肽都是从评估它们的聚合潜力开始的，哪些领域可能具有挑战性，以及我们如何应对。我们最近意识到，我们可以用我们的合成设备并行做很多事情。”
“我们不是一次制造一种肽，然后经历一个发现和解决一系列问题的周期，这是相当耗时的，我们希望了解如何最好地利用序列数据提前确定这些问题将是什么。”
“我们不再仅仅关注聚合潜力，而是开始对之前制造的所有肽进行数据化，检查每种肽的有问题的元素——尤其是那些失败的元素——并寻找常见的重叠部分。”
“它不再仅仅是疏水氨基酸;这是关于氨基酸出现的顺序，并注意到某些序列往往会导致更麻烦的合成……和更多的失败。”
基于这些观察，肽化学团队负责人Craig Johnson和我们的IT团队构建了一个工具，使我们能够使用所有历史信息，从我们曾经制造过的每个肽，这使我们能够生成一个更准确的肽合成预测器。”
“现在，当我们开始构建一种肽时，我们更有可能了解问题在哪里。而且，因为我们可以并行进行一些合成，我们可以在更短的时间内达到一个更积极的终点。因此，我们没有经历一个迭代的解决问题的过程，而是有一个新的系统，可以更准确地预测任何问题，使我们能够一次运行多个综合，并将整个项目时间从几个月缩短到几周。”
KSR:显然，这样的技术在上市时间上是有好处的，但行业内是否还有其他因素促使PREDICTIDE的开发呢?
SM:上市时间是关键。我在Almac的工艺开发小组工作，负责我们的客户需要用于临床研究的新化学实体。我们非常清楚，生物制药环境中的资金可能依赖于临床开发的特定阶段，因此时间表对我们的客户来说绝对至关重要。因此，尽快正确地合成肽对他们和我们都起着至关重要的作用。
此外，Almac还活跃在新抗原肽领域，这与经典的GMP肽生产略有不同。在这个领域，我们的客户可能会要求我们生产20-25个肽，例如，他们知道其中一些肽很难生产，如果不是不可能的话。
在这20-25个代码中，您可能会得到15个代码，希望这些代码足以满足特定应用程序的需求。然而，这是一个巨大的流失率;而在当今世界，这已经不能接受了。幸运的是，我们也可以使用PREDICTIDE在新抗原领域更加高效和有效，并减少流失率。
KSR:所以，从字里行间，我们谈论的是截止日期、成本效率以及通过不浪费大量原材料来实现更可持续的目标。
SM:绝对的。这在目前是非常重要的。
KSR:也许基于这个想法，PREDICTIDE是否必须经过多次迭代才能应用于商业，或者它是否能够立即交付结果?
SM:我们现在正在使用它，但与此同时，它是一个“活文档”。随着我们制造越来越多的肽，我们更新算法。我们的方法是将PREDICTIDE应用于我们之前制造的肽，并询问程序:这种合成会出现什么问题?
而且，与我们过去使用的工具相比，它能够更好地预测我们遇到的问题。这对我们来说当然是有效的;我们已经将它应用到许多不同的项目中，再加上能够并行地做更多的工作，它无疑加速了流程开发的第一阶段。
KSR:如果我认为它能够帮助我们做出快速失败和早期失败的决定，这对吗?
SM:是的。很多时候，客户会带着一种蛋白质来找我们，他们想知道他们需要映射哪些部分来获得一种可能在体内起作用的治疗方法，也许，模仿特定的免疫反应。
从本质上讲，他们正在研究将蛋白质切成不同的部分，然后制造这些多肽。我们能做的是建议在哪里进行切割，理解某些肽将更容易合成。
我们拥有的另一个优势是，技术使我们能够做出更准确的报价，提供速度效益(如上所述)，并让客户放心，我们可以兑现我们的承诺。这是一个竞争激烈的市场，提供可靠的服务可以决定成败，特别是在开发的早期阶段。
KSR:肽市场目前的情况如何?近年来的事件是否影响了公司的业务和/或他们对新肽的需求?
SM:的确如此。总的来说，治疗药物正在增加。虽然小分子和大分子疗法之间一直存在差距，但多肽正开始缩小这一差距。临床管道的多肽治疗已经以比小分子更快的速度增长。我们还没有看到批准，但肯定有上升的趋势。
最近，诺和诺德公司推出了一种口服多肽，这是一种改变游戏规则的产品。
许多人对多肽望而却步，因为它需要静脉注射，这对于一种需要每天服用的药物来说并不理想。
寡核苷酸也在发生变化，随着mRNA疫苗和多肽的兴起，它们固有地参与刺激一些基于T细胞的免疫反应。我们看到了很大的吸引力，当然在Almac，我们的肽业务在过去5-6年的收入方面增长了3-4倍。
KSR:基于这种增长，我认为在高度监管的制药行业中，采用这种新技术没有任何问题。
SM:完全没有。事实上，能够解决可持续发展的某些方面可能会使其更具吸引力。这是当今最基本的考虑，也是缩氨酸化学的真正目标。PREDICTIDE意味着我们可以限制需要做的实验的数量，因此在我们的日常业务中采用这个工具没有任何问题。
KSR:展望未来，这样的工具可以用来预测生产肽治疗所需的序列来满足特定的需求吗?如果你知道肽是如何发挥作用的，你能逆向工程这项技术吗?
SM:我相信我们可以。我并没有从这个角度去思考;但是，我们之前曾与学术团体合作，从可制造性的角度讨论过肽的设计。那么，为什么我们不能更进一步呢?
值得庆幸的是，肽药物是从蛋白质中提取的，目前，如何将蛋白质切碎仍然需要一些试验和错误。但是，采用设计方法在过去是有效的，所以我当然不会放弃在未来根据所需功能定制肽的能力。
也许在一个相关的点上，我们目前正在将人工智能(AI)应用到这个过程中。现在，我们正在研究一个人类数据库驱动的设计模型，以使系统更具可预测性，我们希望这将进一步减少所涉及的时间线，并交付更好的最终产品。
