潜在的重磅药物数量正在下降，因此许多大型制药公司正在寻找罕见疾病来填补他们的管道，因为低销量可以被高价抵消。
随着大批量药物的生产难度和成本越来越高，而仿制药的利润率继续受到挤压，越来越多的公司开始转向不那么主流的目标。Sarah Houlton博士着眼于孤儿药的挑战和潜在收益。
随着近年来进入市场的潜在重磅药物数量的下降，制药公司正在寻找替代策略来补充他们的管道，包括治疗罕见疾病的药物。虽然从定义上讲，治疗这些疾病的产品永远无法创造制药公司赖以盈利的大片销量，但作为更广泛投资组合的一部分，它们仍然有很大的潜力为利润做出重大贡献。它们可以卖出高价，甚至可能得到政府或慈善机构的帮助，使开发过程更加顺畅，并有助于降低研究成本。
美国食品和药物管理局(FDA)将孤儿病定义为在美国影响20万患者的疾病，但许多患者比这要罕见得多，全世界可能只有少数患者。欧洲罕见病组织和美国国立卫生研究院已经确定了约7000种罕见病，而且总数还在以每年约250种的速度增长。
寻找治疗这些疾病药物的努力源于1983年通过的美国《孤儿药法案》(Orphan Drug Act)。这是为了鼓励针对影响发达国家人民的疾病的药物开发，但这些疾病非常罕见，因此研究几乎没有商业动力。2000年，欧洲紧随其后，许多其他国家也制定了类似的立法。从本质上讲，这些计划为那些准备投资寻找治疗疾病的方法的人提供了激励，这些疾病的患者群体如此之少，以至于这些治疗可能永远不会盈利——甚至接近盈利。
当然，也有例外——rituximab (Genentech和Biogen Idec的Rituxan/ MabThera)目前是全球第二大卖家，这要归功于它能够治疗一系列被视为孤儿的不同癌症，以及它所能获得的高昂价格。但利妥昔单抗绝对是例外，而不是普遍规律。
利妥昔单抗(Rituximab)目前是全球第二大卖家，这要归功于它能够治疗一系列被视为孤儿的不同癌症，以及它所能获得的高昂价格。但利妥昔单抗绝对是例外，而不是普遍规律
汤森路透最近的一份报告《孤儿药的经济力量》强调了这些产品对行业的潜在盈利能力。根据该机构的分析，2011年孤儿药的整体市场规模为500亿美元，占总销售额的6%左右。报告指出，在2001年至2010年的十年间，孤儿药的复合年增长率(CAGR)接近26%，相比之下，与之匹配的对照组非孤儿药的复合年增长率略高于20%。
报告说，这些数据，再加上孤儿药获批数量的增加，表明未来30年，已上市的孤儿药的复合年增长率将超过非孤儿药。“这种增长的部分原因是生物孤儿药的数量很多，与小分子药物相比，它们目前不太容易受到生物仿制药侵蚀的影响。”换句话说，在专利保护到期后，它们带来巨额收入的潜力可能还会持续一段时间。
这些溢价可能是巨大的。目前，最昂贵的药物是Alexion的eculizumab (Soliris)，用于治疗危及生命的阵发性夜间血红蛋白尿，每年花费超过40万美元。这可能是一个令人垂涎的数字，但对那些受到影响的患者来说，这种药物是一种救命药，它已经为该公司创造了超过5亿美元的销售额。这并非易事，因为在美国只有4000到6000名患者。
像利妥昔单抗(rituximab)一样，重新定位于其他罕见疾病也增加了潜在收入。相当一部分被归类为罕见疾病的疾病是癌症，呈现出特别丰富的潜在适应症扩展，对公司和患者都有利。市场上的许多孤儿药都是为治疗各种罕见癌症而设计的，而且这个数字可能还会上升。
然而，仅仅因为有帮助患者并从孤儿药中获得收入的意愿，并不意味着这些药物比治疗更常见疾病的药物更容易开发。正如汤森路透的报告所解释的那样，这种疗法带来了额外的挑战。这些问题包括在人口如此之少的情况下寻找和招募患者进行临床试验，以及这些患者不可避免的广泛地理分布所导致的后勤问题。
帮助患者并从孤儿药中获得收入的意愿是存在的，但这并不意味着开发这些药物比治疗更常见的疾病更容易
然而，也有好的一面——试验通常更短，而且往往更快地得到监管机构的审查。此外，政府还为愿意研究这些疾病的公司提供了重大的研发激励措施——从税收抵免和研发补助金，到对监管机构的费用减免。这些药物可能会更快地到达患者手中，营销成本也会低得多。
许多大型制药公司正积极将孤儿病作为未来的收入驱动因素，包括葛兰素史克、诺华、礼来、辉瑞和赛诺菲——更不用说许多生物技术公司，无论是更成熟的生物技术公司，还是寻求开发创意的初创公司。今年6月，GSK罕见病部门业务发展总监迈克•迪姆(Mike Diem)在波士顿举行的一场孤儿病研讨会上解释说，GSK的策略包括特许经营治疗XSCID(泡沫男孩病)和杜氏肌营养不良症的药物。
他说，GSK的罕见病业务并不意味着要取代更主流领域的药物。他说，这只是大得多的蛋糕中的一小块，开发出一套不错的产品，这些产品不会价值数十亿美元，但会带来稳定的收入。如果你的投资组合中有10或15种孤儿病，你就能很好地经受住商业周期的考验。我们在世界各地的孤儿病新兴市场看到了重大机遇。
但我们是否正在走向一个由用于狭窄适应症的孤儿药主导的市场?Peppas Ventures的风险投资家阿特•佩帕斯(Art Peppas)表示，这似乎不太可能——尽管大肆宣传，但孤儿药的获批数量相对持平。Peppas Ventures为早期药物研究提供资金。但他说，被指定的数量还在继续增加，因此未来批准的数量应该会增加。
开发一种孤儿药往往是一种冒险
尽管有这些激励措施，但找到资助研究的资金是一项挑战，尤其是因为这些项目大多起源于小型初创企业和分拆出来的公司。风险投资公司NEA合伙人埃德•马瑟斯(Ed Mathers)表示，总体而言，医疗保健风险投资最近一直很难获得，因为投资公司担心缺乏IPO市场，以及它们收回投资所需的时间。
此外，由于监管机构要求对影响大量人群的疾病进行后期临床试验的成本和规模巨大，人们还担心到达退出点所需的资本数量。难怪早期研究的资助者越来越多地希望将业务出售给大型制药公司，后者拥有推动后期试验所需的雄厚财力和庞大规模。
然而，对于一种孤儿病来说，这种“退出”就不那么重要了。马瑟斯说:“患者倡导组织确实推动了FDA和政府的思维方式，在改变(临床试验设计)方面制造了阻力。”试验规模较小，因此非常适合风投公司资助到最后。“这也有利于患者，因为在为后期试验筹集额外资金时，药物的开发不太可能陷入停滞，而生物技术领域的发现项目经常是这样。”
开发一种孤儿药通常是一种大胆的尝试，因为很难确定患病患者的实际人数
开发一种孤儿药通常是一种大胆的尝试，因为很难确定患病患者的实际人数。例如，在Biomarin开发治疗粘多糖病VI的项目开始时，只有大约50名患者患有这种疾病;当由此产生的药物galsulase (Naglazyme)上市时，已经确定了大约600种。
Lumena Pharmaceuticals的首席执行官迈克•格雷(Mike Grey)解释说，因此，孤儿药一旦获得批准，就不是传统的销售和营销工作了。该公司正在开发代谢疾病的治疗方法。更重要的是找到可能受益的病人。但他相信，如果一种罕见疾病有有效的治疗方法，那么就会有市场。他说:“这一切都是关于确定患者，确保付款人会为此付费，并管理访问权限。”“有一系列复杂的因素需要解决，这非常具有挑战性。但能够与病人和护理人员互动是非常值得的。”
患者倡导组织在这方面的作用至关重要——他们不仅推动治疗方法的开发和筹集资金，而且还大声要求政府和健康保险公司在治疗方法问世后支付费用。当然，他们提供了与患者的重要联系，促进了试验招募。
例如，美国的“肌肉萎缩症家长项目”(PPMD)资助了一系列研究该病病因和治疗的项目，其中许多是小型项目，有些则重要得多。刚开始的时候，几乎没有对这种疾病的研究;现在，有很多有前途的研究正在进行中，其中相当一部分是由PPMD投入的资金催化的。
该组织的创始人兼总裁Pat Furlong说:“我们推出了我们的‘Gifted’计划——全球投资治疗结束杜氏病——以提高新药候选药物的质量，并更快地获得批准。”她将其描述为“风险慈善”——为研究人员不会去的“死亡之谷”提供资金。
与所有药物研发项目一样，孤儿病研究仍然是一项有风险的业务，尽管这些风险往往与主流药物的风险略有不同。GSK的Diem问道，是否有太多的风险被转嫁给了药物开发商。他说，我们认为风险分担与交易和合作同样重要，但这通常并不简单。这些风险可能是意料之外的。“也许患者群体并不像最初想象的那么简单——我们以为的一种基因改造可能会有87个不同的子集。”每个人都不一样。”
美国医师药房联盟(Physicians Pharmacy Alliance)首席运营官罗恩•史密斯(Ron Smith)告诉《生物》杂志(BIO)，他越来越担心没有帮助了解风险的工具。这可能会影响监管机构批准产品的意愿，或者影响政府和保险公司为产品买单的意愿。监管机构对生物标记物和替代标记物的需求越来越大，但仍然不确定付款人是否会同意结果，甚至无法获得这些数据来帮助他们决定是否应该报销某种药物。即使有了生物标志物，监管机构和支付方也有可能不了解药物可能给患者带来的好处。
监管机构对生物标记物和替代标记物的需求越来越大，但仍不确定付款人是否会同意结果
当一种成功的孤儿病治疗方法被确定并推出时，对患者和公司的影响可能是巨大的。那些面临着不确定未来的病人，无论是通过一种会大大缩短他们寿命的疾病，还是一种会严重削弱他们的疾病，如果药物对他们有效，他们就可以更加确定地展望未来——而且有人会为此买单。制药公司从这些药物中获得了稳定的收入，这些药物可能必须终身服用，而且需要花费大量的钱。虽然下一个立普妥(Lipitor)不会出现在孤儿病领域，但下一个Rituxan可能会出现。即使是那些真正的小众产品也会带来机会，且不说它们对患者生活的影响。
健赞(现在是赛诺菲的一部分)围绕高谢病等孤儿病开展业务。正如该公司首席执行官大卫·米克尔(David Meeker) 6月在波士顿举行的生物技术大会(BIO)上所说，患有这种疾病的患者缺少一种酶——葡萄糖脑苷酶(glucocerebrosidase)，导致脂质在细胞和器官中积聚，症状包括关节和骨骼疼痛、肝脏问题和认知障碍。
该公司在20世纪80年代末开始研究这种疾病，他说，只有12名患者参加了胎盘源性氨基糖苷酶(Cerezyme)的关键试验，这与II型糖尿病等疾病的III期试验所需的巨大数字相去甚远。
米克尔说，这是与监管机构合作的一个很好的例子。“每治疗一名患者，我们就必须收集22000个胎盘。当时正值艾滋病问题最严重的时期，有很多监管问题需要处理。现在，这种药物是用中国仓鼠卵巢细胞系制成的，它彻底改变了许多患有这种疾病的患者的生活。
有时这些疾病非常罕见，公司不得不在试验中发挥创造力。患有庞贝氏症的儿童通常在一岁之前就会死亡，这种疾病的细胞中会积聚糖原。
有时这些疾病非常罕见，公司不得不在试验中发挥创造力
“随机选择安慰剂是不道德的，”米克尔说。“相反，我们不得不根据历史数据来绘制自然历史曲线，因为这种情况非常罕见。”这些婴儿必须在6个月大时确诊，平均确诊年龄为4个月大。”
他们只寻找16到18个婴儿，但他们不确定是否有可能找到这么多。最后，他们飞到世界各地去治疗试验患者，但结果是获得批准的酶替代药物alglucosidase (Myozyme)，这些试验患者大多数仍然活着，而且情况良好。
