Sterling Pharma Solutions分析部门经理Scott Hugill写道，如果活性药物成分(api)或最终药品中存在微量金属，它们就有可能对患者产生不利影响，这取决于剂量，特别是如果金属有毒的话
金属污染物的来源有很多，最明显的来源是用于制造原料药的任何原材料、试剂或溶剂。例如，在原料药的制造过程中可能故意包括金属，如加氢反应中使用的金属基催化剂(钯或铂)或可能含有钌或铑的手性催化剂。
国际协调理事会(ICH)制定了关于原料药或药物可以含有多少金属的严格规则，这取决于金属本身和给药方法。万博国际娱乐app
ICH关于元素杂质的指南Q3D提供了基于风险的方法。1它根据对人体的生物效应将潜在危险金属分为四类;因此，必须对原料药进行金属测试(取决于类别)，作为风险评估包的一部分，与合成工艺一起进行。
在天平的最极端的一端，第一类包括砷、镉、汞和铅，这些物质几乎从未积极参与制药产品的制造。然而，它们所构成的高度危险意味着它们仍然必须包括在风险评估中，如果有必要，还必须进行测试。
第2类含有被归类为人类毒物的金属，并根据其中元素在药品中存在的可能性分为两类——2A类和2B类。2A类(钴、镍和钒)被认为在药品中出现的可能性相对较高，因此需要对所有潜在的杂质来源和给药途径进行风险评估。
2B类元素被认为在药品中存在的可能性较小，不需要纳入风险评估……除非它们被故意用于原料药、赋形剂或药品的任何其他成分的生产。该清单包括几种常用的催化剂金属，以及银、金、锇、硒和铊。
少量金属——锑、钡、铬、铜、锂、钼和锡——属于第三类。如果口服，这些药物的毒性相对较低。一般来说，这将高于500微克/天，与2B类一样，只有在该过程中有意使用时才需要在风险评估中考虑。
然而，对于肠外或吸入产品，应始终评估其存在的可能性，除非特定路线的允许日暴露量(PDE)超过500µg/天。
还有许多其他金属没有PDE水平，因为它们本身毒性较低，因此不包括在ICH Q3D指南中。如果对特定的患者群体有特定的风险，有些可能会被其他指南涵盖，比如肝功能受损患者的锌。
ICH Q3D指南中的风险评估是确定需要对微量金属进行哪些测试的核心。对于进入制造工厂的原材料，供应商将有他们必须满足的杂质规格，他们做到这一点的能力将是新供应商资格认证过程的一部分。
对于原料药来说，了解合成路线以及在该过程中使用的所有原材料和试剂显然很重要。如果使用金属催化剂，有效的净化过程也很重要，能够将残留的金属去除到要求的限度以下。
另一个需要考虑的因素是所使用的船只和其他设备的性质。以不锈钢为例，根据所使用试剂的性质，存在腐蚀可能会将微量铁引入批次的风险。
如果这个过程是在哈氏合金反应器中进行的，即使材料没有反应性，仍然有可能有金属痕迹进入过程(哈氏合金是一种镍合金，可以包含各种其他金属，这取决于材料的等级，如铬、铁、钨和钼)。
从历史上看，检查金属的存在并量化其数量是使用基于湿化学的极限测试来完成的。尽管这仍然存在于一些测试专著中，但目前大多数量化技术都依赖于监管机构所要求的现代仪器。
其中包括电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)、光学发射光谱(ICP-OES)和原子吸收光谱(AAS)。ICP-OES和AAS都依赖于燃烧材料，并根据仪器内灯的波长检测信号。ICP-MS要灵敏得多，通常可以测量到十亿分之一水平的元素。
在药品的开发阶段，虽然会有一个需要测试金属的大纲，但半定量扫描也可以在ICP-MS仪器上进行;这将检查元素周期表中每个元素的存在。虽然不如定量扫描准确，但这可以很好地了解哪些元素需要进一步注意，哪些元素需要量化以满足监管要求。
随着越来越灵敏的技术和仪器的引进，人们可以识别出更小的金属痕迹。
十年前占主导地位的限量测试对约20ppm敏感，而ICP-MS等较新的方法可以在低得多的水平上进行精确量化。
随着产品在整个生命周期中的移动，这对整个行业构成了挑战;确保它们仍然符合监管机构制定的更严格的要求是至关重要的。
方法需要符合目的，足够可靠，并且能够在远低于最大允许水平的水平上识别杂质。监管机构意识到新的和正在出现的技术，但在根据新技术增强的能力改变要求之前，将足够现实地允许新技术变得普遍和可靠。
对于合同制造商，测试方案将在一定程度上由客户、建议的给药途径和可能的剂量驱动。PDE将取决于剂量所含API的量以及患者每天治疗的次数。
含有500毫克API的片剂，可能一次服用两片，一天四次，每天的剂量是4克，这与5毫克一天一次的剂量有很大不同。就质量而言，患者摄入的活性药物成分将减少800倍，这意味着低剂量活性药物成分中的微量金属含量可能会略高，但仍能确保患者的暴露量保持在上限以下。
在合成试剂方面，如果一开始就不使用金属，那么API污染的风险就会降低。化学家通常会尽量避免使用金属催化剂，如果可能的话，因为成本和可重复性;然而，通常情况下，金属催化步骤是最好的选择。
当不可能重新设计一条路线来避免这一步骤时，化学家应该注意，催化步骤越接近最终产品，通过纯化去除它的机会就越少。一些金属，如镉和铂，有较低的允许水平(每日限制在纳克)。如果必须在这个过程中使用它们，这可能会限制患者每天的原料药剂量。
所有的原材料都必须仔细采购和监控，了解如何制作这些原材料来评估存在残留金属的可能性是很重要的。最终，需要在工艺化学家、分析科学家、采购部门，当然还有最终客户之间建立良好的工作关系，以最大限度地降低任何风险。
除了供应商提供的分析证书外，外部采购的原材料将主要进行批量测试，以检查金属。原材料供应商的入职流程将包括披露用于制造它的合成路线，这将有助于了解可能存在的情况。
在多用途设施中生产原料药时，彻底清洁容器至关重要;任何残留在表面的金属痕迹都可能污染后续的过程，可能会引入另一种金属，否则下一种产品的风险评估就不会涵盖这些金属。
有些金属，特别是锡，是出了名的难清洗，所以任何工艺都必须特别小心，方法也必须经过验证。
甚至可以将ICP-MS分析作为清洗验证的一部分，以确保催化剂有效地从容器中去除。
合同制造商的客户通常要求在供应合同中进行金属测试，因为这是向监管机构提交文件的一部分。提供金属测试结果现在是常态，因此熟练掌握现代技术并全面了解要求和监管指南是对客户的注意义务所不可或缺的。确保方法和结果的准确性和稳健性非常重要，因为它们将构成新药申请注册包的重要组成部分。
开发高效的API流程是复杂的，但质量始终是最重要的因素。严格限制金属污染，保障患者安全;因此，设计故意使用金属的路线是有风险的。
工艺化学家的技能是确保这些风险可以通过有效的净化来减轻，并与分析化学家一起工作，以确保残留金属的鉴定——无论是否有意引入——不会影响最终产品的质量或危及患者的安全。
参考
