艾伯维制造科学高级科学家Courtney Morgret报告说，抗体-药物偶联物(ADC)项目从早期到后期临床开发加速的潜力突出了早期和有效地建立商业上市准备制造的必要性
缩短上市时间是向患者提供迫切需要的治疗药物的关键，也是确保商业成功和最大化投资回报的关键。
通过工艺/分析开发和表征的计算规划、商业制造场地选择和制造规模工艺性能确认(PPQ)，可以加快商业上市准备工作。
有效的策略将降低后期工艺、分析或制造现场变化的可能性，这些变化可能会将化学、制造和控制(CMC)活动置于关键路径上。
与经验丰富的合同开发和制造组织(CDMO)合作，可以简化加速商用ADC制造。一个理想的CDMO将提供无与伦比的专业知识，以支持该过程的各个方面。通过建立平台流程，可以改进对早期流程的理解，以及对科学、技术和监管要求的全面知识，可以向卫生当局提供启动CMC档案。
adc是一种重要的新兴生物制药类。ADC疗法利用抗体对小分子药物作用机制特异性效力的特异性来实现靶向细胞死亡，预计到2025年市场价值约为100亿美元。1
迄今为止，ADC主要被设计用于向肿瘤细胞传递细胞毒性药物，在过去十年中，有五种ADC药物被批准用于肿瘤适应症。2、3其他非细胞毒类adc正在开发中，它们分别包含针对感染性或炎症性疾病的抗生素或类固醇。4、5
由于adc为改变生命的疾病提供了巨大的治疗前景，快速上市仍然至关重要。然而，ADC生产涉及到几个常见的挑战:
为了降低风险并确保产品的安全性、有效性和供应，与在这些关键方面经验丰富、值得信赖的CDMO合作非常重要，并在ADC的整个生命周期中维护和培养战略合作伙伴关系。
FDA引入了四种方法来加快治疗药物的可用性:快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审查。6为了满足加速规划的时间表，有经验的CDMO可以加快药物开发规划的所有生命周期阶段，包括阶段1(工艺设计)、阶段2(工艺确认)和阶段3(持续工艺验证)。7
通过适当地利用先验知识、现有的最佳实践和平台流程/分析技术，战略伙伴关系可以帮助引导加速的时间表，使CMC活动和产品供应远离关键路径。此外，通过更早地完成CMC活动，CMC档案中可能包括更健壮的稳定性包，这可能会提高产品的货架寿命。
为了避免不必要的延误，谨慎的做法是尽可能早地在商业现场开始ADC制造。这使得多阶段工艺表征计划可以在开发周期的早期开始，避免了在后期阶段进行技术转让的需要，并消除了在提交监管之前进行费力和耗时的可比性研究的要求。
此外，通过与在分析技术、工艺表征、工艺验证、可比性和法规提交方面经验丰富的CDMO合作，可以增加CMC成功的可能性。
通过选择能够制造ADC的多个组件的CDMO，还可以缩短ADC产品的供货周期。有能力执行多个制造步骤的合作伙伴通过基于分析释放测试子集的进一步加工，消除运输原材料和/或中间体，以及灵活的调度来适应原材料准备和在一个质量体系下运行，从而缩短了交货时间。
在选择一个综合CDMO时，关键是要有强有力的规划管理，以确保发展规划的所有组成部分协调工作。
过程特征描述是过程验证生命周期的重要组成部分，它采用多种活动来制定产品和过程控制策略。它通常在II期临床试验之后开始。
然而，如果过程描述提前到第一阶段，开发计划可以更早地支持PPQ。这就需要一个清晰的实验设计和时间安排策略，以及分析方法的发展。
工艺表征的一个主要目的是确保工艺稳健性适合于交付适合商业发布的质量目标产品简介(QTPP)。为了实现这一点，通过确定已知或极有可能影响安全性或有效性的关键质量属性(cqa)，创建了一个控制策略来满足QTPP。
建立控制点以确保满足cqa，从而满足QTPP，包括物料输入、关键工艺参数(CPPs)、经过验证的可接受范围(par)、过程中控制(ipc)和释放/稳定性测试。
为了进一步压缩程序时间表，流程特征化活动可以分层，使其与PPQ运行有一些重叠。PPQ是工艺验证的一个组成部分，通常在工艺描述之后执行;然而，产品特征的分层方法可以更早地完成PPQ。例如，流程特征化活动可以分为两层。早期的层范围查找研究可用于定义par，并确定在验证期间应该监视的参数(可能是CPPs)，从而使PPQ运行得以进行。随后的层次研究可以与PPQ并行或跟随PPQ进行。
需要注意的是，如果ppq期间或之后出现意外发现，该策略可能会导致需要进行额外的研究;因此，它最好应用于这样的情况:稳健的平台工艺已经到位，并且有丰富的制造经验可以降低风险。
利用先验知识来确定cqa、CPPs和非关键过程参数(NCPPs)，过程描述的分层方法可以非常成功。
使用有代表性的实验室按比例缩小模型(SDMs)来提供强有力的分析理解是建立QTPP的关键。这些可能包括适当的缩尺模型的共轭和纯化，和小体积液体处理机器人色谱。
允许多个实验并行执行，这些系统被用来定义那些显著影响cqa的参数，并消除那些影响很小的参数。所做的研究包括:范围查找、工艺绘图、杂质堆积/清除研究、树脂/膜清洗/储存研究、树脂/膜老化研究、病毒清除验证研究和可浸出/可提取分析。
除了对工艺表征至关重要外，分析方法还应用于工艺验证的其他阶段，包括结构说明、可比性扩展表征和QC放行。彻底了解分子的结构-功能关系可以指导开发过程，并有可能减少研究的总数。
由于审批需要如此深入的分析理解，加速商业开发计划最适合在分析方法开发和应用方面有经验的组织。对于缺乏经验的组织来说，在如此众多的分析方法上进行前期投资往往是令人望而却步的。
对于那些有能力利用平台方法和先验知识的组织来说，他们通常不太可能在开发的后期遇到实施分析方法更改的需要，这一活动可能会极大地损害时间线。
加速审批的一个警告是，在发布之前，通常没有多少时间来充分优化流程(对于周期时间或产量);此外，由于批处理历史有限，一个强有力的第3阶段持续工艺验证计划是确保在第1阶段制定并在第2阶段验证的控制策略仍然处于控制状态的关键。
稳健的可比性研究对于支持批准前和批准后发生的变化至关重要。通过与在确定可比性战略和提供可比性数据方面经验丰富的CDMO合作，可以简化这些问题。
强大的可比性软件包使组织能够实施新技术，以增强流程稳健性，提高产品成品率或缩短周期时间。
参考文献
