吸入技术中的有用工具
吸入给药作为一种有效的、非侵入性的局部和全身药物活性成分(api)治疗给药方法已得到广泛接受。
肺的独特特征——大表面积、肺泡毛细血管膜薄、低酶活性和避免首道代谢——是这种输送系统有效性的关键因素。1与吸入给药相关的主要平台有三种:雾化器、计量吸入器(MDIs)和干粉吸入器(DPIs)。万博国际娱乐app
图1:如何使用胶囊吸入器
基于胶囊的吸入器属于干粉吸入器的类别，并根据简单的两步程序工作。通过按下设备按钮，胶囊被戳破或打开。然后，吸气后，粉末被吸收到肺通路(图1)。2
本文的目的是描述这些设备的应用对患者使用、配方和药物输送特别方便的场景。万博国际娱乐app
干粉吸入已经成为一种非常有吸引力的肺部给药治疗疾病，如囊性纤维化及其相关的肺部感染。万博国际娱乐app与治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的传统肺部药物相比，这些疗法需要给药剂量更高。
胶囊吸入器在这些情况下提供了一个方便的平台，因为它们可以提供高达100毫克的剂量。这与计量吸入器相比是一个显著的优势，计量吸入器可以释放1毫克或基于水泡的吸入器，释放大约10毫克。
其中一个例子是森林实验室的Colobreathe(图2)，它于2012年获得欧洲药品管理局(EMA)的批准。这是colistimeate钠的干粉配方，使用Turbospin DPI(胶囊吸入器)给药。
图2:Colobreathe Turbospin吸入器
一粒胶囊含125毫克药物，每天吸入两次。此外，最近在Aerovanc (Savara Inc.)的一项临床剂量递增研究(16-80 mg)中证实了积极的结果，该研究用于万古霉素胶囊吸入器的干粉配方。3.
这是第一种用于治疗呼吸道甲氧西林耐药的吸入抗生素金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的囊性纤维化患者。4
非专利口服吸入产品(OIPs)必须遵循治疗等效规则，可重复性是关键。吸入原料药的给药剂量、细颗粒剂量和细颗粒比例必须与品牌产品相似。
此外，通用产品必须在经过认证的多级冲击器的空气动力学评估中复制参考OIP的气溶胶颗粒大小分布。
由于法规不要求原始oip和通用oip的吸入器结构相同，只有内部气动阻力必须与原始产品吸入器相似(±15%)。在通用应用中，复杂的多剂量装置通常被更简单和更便宜的单剂量(胶囊)DPIs所取代。
基于胶囊的吸入器提供了改变参数的潜力，并以快速有效的方式获得粒径分布的不同结果。
如吸入器设计、胶囊类型、乳糖颗粒大小分布或混合等参数可以根据需要进行修改，以在雾化过程中获得不同的结果。一个有趣的例子是Diskus，这是一种氟替卡松/沙丁胺醇混合物，最初用于基于水泡的DPIs(图3)。该产品的通用版本已用于基于胶囊的吸入器。5
图3:通用Diskus胶囊吸入器的开发。细颗粒剂量与流速
对于吸入给药，非晶态粉末配方为万博国际娱乐app药物开发提供了关键的好处。提高难溶性药物的生物利用度，提高生物制剂的生化稳定性，以及使用各种药物组合扩大给药选择是一种资产。
相反，非晶态配方通常具有较差的物理化学稳定性。这种固体在热力学上是不稳定的，储存时可以结晶。
随着湿度的增加，产品有结晶的趋势，因为水通过降低玻璃化转变温度而塑化成固体。
虽然大分子如蛋白质和多肽不容易结晶，但配方中存在的任何无定形小分子辅料都更容易结晶。此外，水分可能通过毛细力影响粉末的分散。1
胶囊吸入器可以克服这一问题。Hypromellose (HPMC)胶囊具有较低的水分含量(3-8%)，填充后可以通过在较低的相对湿度(RH)下平衡来进一步降低水分含量。
胶囊然后包装在涂层铝泡，这最大限度地减少水分暴露在储存期间。由于胶囊含水量与相对湿度直接相关，将胶囊储存在相对湿度较低的环境中会降低胶囊含水量(图4)。6
图4:HPMC胶囊相对湿度与水分含量的相关性
与明胶相比，HPMC胶囊在低RH条件下具有更高的抗断裂耐受性。明胶胶囊在相对湿度较低的环境下会变脆，因为整体水起到了增塑剂的作用。
当吸入器被刺穿时，如果胶囊破裂，可能会出现将全部剂量吸入患者肺部的问题。说明HPMC胶囊增加无定形粉末稳定性的能力的一个例子是Braltus产品。
这包括HPMC胶囊吸入器中的无定形噻托溴铵。这种非晶态噻托溴铵比标准版本(Spiriva)具有更高的生物利用度:14µg剂量的Braltus治疗相当于22µg的Spiriva。
参考文献
