作为多肽和寡核苷酸制造领域领先的CDMO, Bachem已经开始为寡核苷酸构建新的未来:解决该行业在产能、可持续性和成本效益方面的主要挑战
寡核苷酸疗法作为罕见病和孤儿病领域的一种新的治疗选择，已经成熟成为一种具有广泛适应症谱的药物类别。
寡核苷酸对越来越多的患者产生影响的前景正在推动Bachem快速实施寡核苷酸原料药的生产能力和能力。
寡核苷酸通过不同的分子途径作用于RNA水平，但将其用作药物时存在一个主要缺点:它们的生物利用度和细胞摄取较差。这些考虑限制了它们作为治疗方法的应用。
为了解决这些问题，开发能够使寡核苷酸到达目标的传递系统至关重要:细胞穿透肽(CPPs)为这个问题提供了一个潜在的解决方案。
什么是细胞穿透肽?CPPs是一种短肽，可以在细胞膜上转运货物分子。这些多肽通常含有多达30个氨基酸，可以是阳离子的，两亲性的或两者兼而有之。
随着时间的推移，一系列不同的CPPs已经被开发出来，包括自然易位蛋白到新设计的计算机预测序列。
细胞穿透肽是如何使用的?当使用CPP作为传递系统时，它必须首先与负载分子结合，并通过内吞作用内化。
然后CPP可以被运输到内体隔室，在那里它将被困住。最后，CPP将离开内体隔室，将货物分子运送到选定的目的地。
确保CPP能够逃离这个内体间隔对其生物利用度和生物活性特性至关重要。
细胞穿透肽是如何与寡核苷酸结合的?有两种矢量化策略可用于CPPs:共价偶联和纳米颗粒形成。
为了在CPP与其载物分子之间形成共价连接，使用了巯基-马来酰亚胺偶联。这是多肽化学中的常见反应，已被监管机构批准用于各种抗体-药物偶联物。
Bachem花了时间研究和研究这种反应，以及在耦合阶段发生的副作用。
然而，这种方法有一个主要的缺点。由于CPPs带正电，而寡核苷酸带负电，它们容易聚集，这有时会导致偶联物的沉淀。
相比之下，纳米颗粒的形成方法是基于CPP与其货物之间的静电和疏水相互作用。这种方法通常用于递送小的干扰RNA (siRNA)，但它也可以用于更大的寡核苷酸。
不幸的是，通过这种方法形成的颗粒在生理流体中是不稳定的。为了克服这一挑战，需要对CPP进行化学修饰。
目前，只有少量的cpp基寡核苷酸传递实例被报道用于体内应用。下表包含了其中一些例子。
在波尔多大学的科学家最近发表的一篇文章中，据报道，一种基于cppn的纳米颗粒方法被用于将siRNA传递到实体肿瘤的癌细胞中。
在波尔多大学的科学家发表的第二篇论文中，基于cppn的纳米颗粒被用作抗mirna (AMO)的载体。AMO被用来中和microRNA (miRNA)，这是一种参与抑制翻译过程的短互补序列。
cpc -AMO纳米颗粒也可用于肿瘤成像，其中主要成分是PepFect肽，它封装了由放射性示踪剂标记的AMO。
crgd -寡核苷酸缀合物在过去的例子中也被使用，为进一步的机会打开了大门。cRGD(环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)肽通常用于靶向参与血管生成和肿瘤转移的αv - β3整合素受体。
在cpp -寡核苷酸偶联的一个例子中，cRGD肽的衍生物环(arg - gly - asp -d- phi - lys [PEG-MAL]) (MAL:马来酰亚胺)被共价偶联到siRNA上。此外，在大量体外实验中，该结合物已经能够特异性进入αvβ3阳性的人类细胞并沉默靶基因。
有希望的cRGD-siRNA缀合物也被注射到荷瘤小鼠中，证明具有良好的耐受性，并导致肿瘤体积的显著减小。这个例子明确了crgd寡核苷酸作为抗肿瘤疗法的潜力。
在最后一个例子中，胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)被用作传递反义寡核苷酸(ASOs)的载体。最初，GLP1R被认为不适合选择性给药，因为它的丰度低，内化大量药物偶联物的能力有限。万博国际娱乐app
尽管存在这一缺陷，但在2018年，研究人员报告了一种新方法，该方法利用GLP1R作为内化诱导剂，将ASO传递到胰腺β细胞。在这种方法中，通过GLP1R和ASO之间的二硫键桥的共价偶联增强了ASO的细胞选择性摄取。
这项工作显示出巨大的潜力，为胰腺β细胞中异常基因表达引起的疾病，如糖尿病，提供新的治疗方案。
CPPs有很大的潜力来克服目前围绕寡核苷酸传递的问题。这些多肽确保货物分子能够到达它们的目标细胞，并提供更容易进入挑战性组织，如肌肉和骨髓。
在过去的50年里，Bachem一直在提供高质量的多肽，大约有80个药物主文件(dmf)存档。现在，Bachem已经开始将他们的肽专业领域扩展到寡核苷酸的主题，这也需要固相合成方面的专业知识。
Bachem已经看到寡核苷酸需求的明显增长，并建立了大规模生产这些治疗药物的能力。
凭借强大的创新计划，Bachem能够提供大量的寡核苷酸药物，为制药和生物技术公司提供开发新疗法和改变生活所需的解决方案。
