德国的研究人员已经阐明了蛋白质水解复合体的结构，以靶向细菌中有缺陷的蛋白质的降解过程
Christos Gatsogiannis博士是MPI分子生理学的研究员。分子生理学家MPI
抗生素仍然是对抗细菌感染最重要的武器。但是，由于耐药性越来越频繁地发生，医学科学正在耗尽“弹药”。一个研究小组现在已经阐明了蛋白水解复合物ClpX-ClpP的结构，这被认为是开发针对细菌中缺陷蛋白质降解过程的创新抗生素的关键。
抗菌疗法的一个特别有前途的攻击点是蛋白水解酶ClpP:它在细菌代谢中起着重要作用，并确保有缺陷的蛋白质的可控降解。
但为了达到这个目的，它需要ClpX蛋白作为启动辅助。在与ClpP的复合物中，ClpX识别需要降解的蛋白质，展开它们并引导它们进入其桶状降解室。
由慕尼黑工业大学(TUM) Stephan Sieber教授和多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所所长Stefan Raunser教授领导的小组的科学家们现在已经阐明了ClpX-ClpP蛋白水解复合体的三维结构。这是行业首创，研究结果为未来的药理学策略奠定了重要基础。
一类新的潜在抗生素，即所谓的acyldesipeptide (ADEP)抗生素，也在没有ClpX支持的情况下通过ClpP导致不受控制的降解。结果，重要的蛋白质也被破坏，对细菌造成致命的后果。
这种独特的作用机制在对抗致病菌方面具有相当大的创新潜力。虽然普通抗生素是通过抑制重要过程发挥作用的，但在这种情况下，抗菌效果是通过激活一个过程来实现的。
除了降解有缺陷的蛋白质，ClpP也是一个决定性的调节生产的细菌毒素库，主要负责许多病原体的致病作用。
在TUM，由Sieber领导的小组多年来一直在成功地研究ClpP蛋白酶，并已经开发了大量有效的ClpP和ClpX抑制剂，它们可以阻止细菌毒素的产生，因此或多或少地可以解除它们。Dóra Balogh现在已经成功地生产并稳定了ClpX-ClpP复合物。
到目前为止，ClpX-ClpP配合物的结构尚未得到详细的阐明。由Raunser领导的分子生理学MPI研究小组的研究员Christos Gatsogiannis博士现在已经通过低温电子显微镜实现了这一点。
蛋白质复合物ClpX-ClpP的三个冷冻电子显微镜视图
来源:C. Gatsogiannis /分子生理学MPI
通过这项技术，他们能够证明ADEP和ClpX在同一点上停靠在ClpP上，但以不同的方式控制蛋白质降解过程:尽管ClpX不会导致ClpP结构的改变，但ADEP带来了一个意外的复合物开放。因此，完整的蛋白质也以不受控制的方式降解，没有ClpX的支持。
来自多特蒙德和慕尼黑的研究团队对这一机制的澄清，是开发针对ClpP的创新抗生素物质的一个里程碑。
参考文献
C. Gatsogiannis, D. Balogh, F. Merino, S. A. Sieber, S. Raunser蛋白降解机制的Cryo-EM结构
结构与分子生物学， vol. 26, 946-954 (2019)
DOI: 10.1038 / s41594 - 019 - 0304 - 0
