药品生产设施中的微生物控制对于确保安全、高质量药品的生产至关重要;Cambrex的Mariana Breña、Michael Mrvos和Christopher Parker报告说，专门设计用于破坏可能存在的微生物污染物的清洁程序是任何微生物控制策略的重要组成部分
为了创造安全有效的药品和医疗器械，制造商花费大量的时间和金钱来研究、开发和扩大高效的生产工艺。
由于过于关注流程优化，很容易忽视其他同样重要的任务，包括微生物控制。
微生物可以通过原料或操作人员带入生产车间。其中一些微生物对人类无害，但另一些则不然，如果作为污染物存在于最终药品和医疗设备中，则可能导致严重疾病甚至死亡。
在这些清洁程序中使用的消毒剂制度的有效性必须证明，通过在趋势鉴定工作中进行适当的微生物鉴定，可以摧毁在相关分类区域中发现的任何常见生物。
药品制造商有责任通过环境监测、微生物鉴定和趋势分析，以及使用经过验证和不断更新的清洁/消毒规程，确保生产区域的微生物控制。
必须采取这些步骤以确保符合旨在确保药品、医疗器械质量并因此确保患者安全的适用监管要求。1 - 8
仅仅检测微生物的存在是不够的。要了解每一种风险，识别是必不可少的。跟踪和趋势化增长模式同样重要，因为它有助于发现可能导致超出规格计数或条件的条件。
因此，了解影响微生物污染维持和控制的因素，可以实现更有效的生产计划和风险管理。
微生物鉴定可以使用多种提供不同级别信息的方法来实现，包括革兰氏染色，通过基质辅助激光飞行时间解附(MALDI-TOF)光谱进行核糖体蛋白分析，以及通过DNA扩增和聚合酶链式反应技术使用基因测序(基因型方法)。
每种方法都有局限性，微生物鉴定的最佳方法是将这三种方法结合起来使用。
一旦确定了分类生产区域中普遍存在的生物体，就应确定它们的存在是否符合预期。
这就需要了解生物体的生态学以及在生产环境中收集样本的特定位置。
在无法用其生态学解释的地区出现生物——特别是在制药工厂的环境中——必须进行调查，以确定它们存在的原因。
同样重要的是，病原物种的鉴定有助于制定适当的应对措施。确定的每种常见生物体的生长水平也应呈现趋势;此外，还应将它们纳入促进媒体增长的研究，以确保真正强有力的媒体填充和环境监测方案。
在制造环境中被确定为常见的微生物存在的可靠趋势数据的收集可以揭示意想不到的增长模式。趋势是必不可少的，以避免单一样本的结果，只提供一个快照的微生物在特定的时间。
增长的原因可以在增长水平超过规范之前确定和解决。此外，在微生物控制策略中使用稳健的趋势数据是美国FDA的首选。9
趋势结果通常在属水平上进行评估。因此，如果在生产区域中鉴定出的大多数微生物被鉴定为种微球菌或葡萄球菌，两者均来源于人类，且趋势相似，则可使用一种代表性生物体进行消毒剂资格预审(见下文)。
如果芽殖体也被发现有趋势性，如那些芽孢杆菌属，那么这些生物中的一种也应该用于进一步的测试，因为它们比其他生物更有弹性，即使在恶劣的环境中也能存活更长的时间。
在生产设施中检测到的许多生物体很可能是监管指导文件中确定的生物体。1 - 8然而，通常会有一些没有包括在这些列表中。
这些微生物的环境分离物和在生产区域观察到的具有代表性的推荐微生物都应在消毒剂鉴定研究中培养和使用。
未能证明在设施中常见的生物体可以被回收，导致FDA发出警告信。10
对于分离物的促生长测试，正确制备和储存培养基是至关重要的。由于培养基和生长条件会影响微生物的生长，每一种微生物都应该在不同类型的培养基上生长，以确保它们可以被恢复。
应尽可能频繁地使用生产区域常见的生物进行消毒剂功效测试，以解决趋势数据提出的任何问题，或当有必要引入新的消毒剂时。
消毒剂的选择取决于它们对必须消灭的生物范围的效力。消毒剂供应商通常推荐的接触(湿接触)时间。
测试可能包括悬浮研究，以筛选新的消毒剂的有效性;载体表面研究——也称为偶联测试或表面挑战研究——以确定消毒剂在特定制造区域发现的特定表面上减少微生物水平的有效性;以及用于评估制造区域消毒剂的现场研究(统计比较测试)。
在所有可能暴露的不同表面上测试消毒剂是很重要的，因为某些消毒剂可能在光滑的基材上比粗糙的基材上或多孔的基材上比无孔的基材上表现更好。
建议使用接近或略超过有效期的消毒剂。表面研究应模仿操作人员日常使用的实际清洁方案，并尽可能简单。
应根据资格预审研究的结果建立一个全面的清洁方案。应考虑到特定消毒剂对使用者和环境的潜在影响，包括可能成为内毒素污染源的残留物的产生。
一个方案可能要求按顺序使用一种以上的消毒剂/杀孢子剂，或轮流使用不同的消毒剂/杀孢子剂，以确保有效的持续去污。
一般情况下，建议将消毒剂与杀虫剂交替使用，而不是使用另一种消毒剂。一旦消毒剂资格预审测试完成，并建立或更新程序，应组织消毒剂效能测试包，以便日后进行审核。
持续的环境监测、微生物鉴定和消毒剂鉴定确保选定的消毒剂试剂继续有效地对付生产区域内存在的生物，即使出现新的微生物或现有生物的生长模式发生变化。
如果预计停止使用当前清洁方案中使用的任何消毒剂，还需要进行新的资格预审研究。
例如，在美国，环境保护署至少每15年审查一次所有注册的抗菌化合物，包括活性消毒剂成分，这是根据《联邦杀虫剂、杀菌剂和灭鼠剂法》的要求。每年都会对不同的成分进行审查，制造商必须提供数据来支持其产品的继续使用。11
最近的一次数据呼叫(DCI)导致逐步淘汰副链淀基苯酚(PTAP)，随后在2020年年中停止使用用于生产它们的两种常用消毒剂(STERIS生命科学公司的LpH和Vesphene系列消毒剂)。
必须监测药品清洁方案中使用的消毒剂的可用性，并主动确定和预审与可能无法获得的任何产品性能相似或更好的替代品。
此外，重要的是，当一个新的生产区域启动时，要尽快进行消毒鉴定，以证明已经实施了经过验证的清洁制度。如果检测到新的微生物或趋势数据引起的任何问题，可以进行额外的消毒剂资格预审测试。
在药品生产区域环境监测期间获得的趋势数据应用于选择相关环境分离物用于生长促进试验和消毒剂鉴定，以确保清洁方案对这些区域发现的典型生物有效。
这样做可能需要大量的时间、精力和资源，但这项工作是必不可少的，因为它确保了药品和医疗器械产品的安全。
没有实施有效的清洁方案的后果是非常严重的;在最好的情况下，生产批次丢失，必须花时间确定污染的根本原因，导致制造商的成本。在最坏的情况下，处于危险中的病人可能会生病甚至死亡。
整个过程，从环境监测到清洁方案的制定和实施，可以通过与在该领域具有丰富经验的团队合作来促进。
最佳合作伙伴可以支持与确保持续依从性和患者安全相关的所有活动。他们知道执行哪些测试，如何解释结果以及应该采取的必要行动。
Cambrex是为数不多的能够为微生物学、洁净室服务、环境监测和消毒剂认证提供全方位支持的服务提供商之一，提供从全面支持到有针对性的解决方案的灵活服务。
公司拥有超过30年的经验，与许多不同行业的制药和医疗设备客户合作。因此，即使对于最复杂的项目，我们也对所需要的东西有了深刻的理解。
参考文献
