在过去的十年中，连续加工和流动化学在活性药物成分(API)制造商中越来越受欢迎，以寻求更安全、更快和更可持续的最佳实践
但是流动化学能给工艺开发和原料药制造带来什么好处呢?企业是否应该选择连续生产而不是批量生产?在这篇文章中，Sterling Pharma Solutions的技术和创新主管Mark Muldowney讨论了如何选择连续处理对原料药制造商来说意味着更安全、更高效的操作，并概述了与连续生产相关的各种挑战。
为什么制药行业在采用连续生产方面如此缓慢?连续加工在商品化学品生产中已广泛应用了几十年;然而，尽管这种生产方法可以给生产过程带来潜在的好处，制药行业在采用这种生产方法方面一直进展缓慢。
制造药物通常更复杂，需要更多的反应和纯化步骤。因此，多用途间歇反应堆传统上是“去”的选择。然而，连续加工的性质意味着这些反应可以在一个更可控的环境中以更小的规模发生，这是无限有益的，特别是在制造危险的原料药时。
批处理工艺是围绕可用设备的限制而设计的，这意味着有时使用批处理反应器时无法达到特定反应的最佳条件。使用连续流动设备可以帮助缓解这种情况。通过在更紧凑的微反应器(内部体积与表面积比更小)中进行反应，制造商不仅可以更好地控制反应器参数，而且还可以实现以前无法实现的条件。
这增加了对浓度、压力和温度等变量的控制，再加上反应时间的缩短，使得连续加工对那些希望生产具有不稳定副产品的有害物质或原料药的公司具有吸引力。也就是说，虽然反应堆可能很小，但试剂和产品的储存罐仍然很大，这意味着它仍然需要处理大量的危险物质。使用连续处理，反应剂在使用后就可以立即淬灭，而在批量生产中，操作人员必须等到过程完成。用于连续生产的微反应器具有高混合效率，有效的热去除和低工艺库存，允许操作人员安全地淬火副产物和固定任何催化剂。通过不保留未淬火产品或起始原料，可以限制不良反应的概率。连续处理也很容易实现自动化，从而减少人为错误的可能性。
此外，连续处理使制药商减少了成本高昂的批量倾销的可能性。在管道故障的情况下，只会损失少量的产品，而不是整个批次，这可以节省大量的资金和原材料。
在节约成本方面，连续生产还可以最大限度地提高产量，并消除启动和关闭生产的劳动力和成本影响。传统的批量制造需要启动一个过程，并在进入下一步之前停止它，而连续反应器可以允许24/7运行，直到项目完成。这也意味着质量变化和过程可靠性差异的可能性较小。
话虽如此，尽管完成流程本身所需的时间长度可能会减少，但重要的是要考虑其他可能影响内部周转时间的因素。例如，投入使用并安装正确的设备需要多长时间?在交付项目后，清理连续反应堆需要多长时间?关于如何清洁连续设备以避免交叉污染，没有硬性规定，但不用说，在启动新项目之前，确保设备彻底清洁是至关重要的。很多人没有考虑到这可能产生的连锁反应，所以考虑更广泛的情况也很重要。
只要有合适的设备，扩大一个连续过程相对简单。在设计工艺时，考虑易于扩大规模是很重要的，因为可能需要更换供应商以获得正确的生产设备。这当然是昂贵的，这给我们带来了实现连续制造过程的最大挑战。成本与投资回报的对比意味着实现连续制造的商业案例通常取决于经济可行性。生产设备成本高;即使是小型实验室设备的成本也可能超过3万英镑，而且机器的多功能性经常受到质疑。例如，实验室套件大多由玻璃或不锈钢制成，当与酸性配方结合时，这些材料会被腐蚀。这限制了你能做的反应，而且用非活性金属制成的设备取代实验室设备非常昂贵。
一种解决方案是碳化硅;然而，并不是所有的供应商都在这种材料工具包的微型版本。因此，概念验证工作可能需要更多的原材料。除此之外，如果你购买了错误的设备，会产生巨大的影响。理想情况下，您希望使用与概念验证或实验室设备相同的材料制成的商业设备，以避免改变工艺条件，这使得一旦工艺开发得更加复杂，就需要投资新设备以扩大规模。此外，公司必须将培训员工正确使用设备的直接成本考虑在内。因此，很容易看出，即使是建立一个实验室来调查流过程也可能是一项昂贵的业务。
考虑到目前生产api的监管环境，成本因素成为一个更大的问题。监管机构，如美国食品和药物管理局(FDA)和药品和保健产品监管机构(MHRA)，没有具体规定公司应该如何生产原料药。相反，它们提供了如何最好地确保当前良好生产规范(cGMP)标准的指导方针。然而，这是如何实现的，由制造商自行决定。虽然，随着流动化学变得越来越突出，监管机构最终可能会选择标准化他们的方法，并对其使用提供更严格的说明。这意味着许多公司不愿意在新技术上进行前期投资，也不愿意投入所需的时间和资源来开发工作方式，直到形势更加明朗，他们有机会从别人的错误中吸取教训。
最后，重要的是要考虑机制。连续处理并不适用于所有api。流动反应器本质上是一个长度、直径和结构材料不同的管道网络，其设计目的是确保反应过程中材料的充分混合。管道的复杂结构意味着在制造固体时容易堵塞。如果溶液过于浓缩而析出，或者他们使用的设备不适合固体，操作人员可能面临拆除整个设备的问题。有专为连续生产固体而设计的设备;然而，它非常昂贵。管道更宽以容纳化合物，机器在反应发生时震动，以保持固体移动并充分混合。虽然这工作得很好，但这确实意味着机器需要用螺栓固定在适当的位置。
在决定是否使用连续处理时，需要考虑很多因素，前期投资也很大。因此，外包正成为内部开发能力的一个有吸引力的替代方案，特别是对于那些正在测试这种制造方式可行性的公司。与已经成功利用连续化学技术的合同制造商建立长期战略合作伙伴关系，可以降低风险，控制成本，并让企业获得他们内部可能没有的专业知识。只有当合适的设备得到可靠和可扩展的化学技术、系统的工艺设计和高效的工艺分析技术(PAT)的支持时，连续加工才能成功——这意味着一个熟练的团队是绝对至关重要的。
目前，整个行业对连续加工的认识有限。然而，通过鼓励供应链合作伙伴之间的合作和知识共享，原料药制造商将能够实现全部利益。在Sterling Pharma Solutions，我们最近与我们的一个客户启动了一个项目，研究使用流动化学来制造他们的一种api。该项目尚处于早期阶段;然而，它可能会减少循环时间，使我们能够更快地淬火危险的副产物，更有效地扩大我们的工艺在几分钟内完成反应。
连续生产在过去十年中越来越受欢迎，越来越多的原料药制造商探索其可行性，将更安全、更可持续的工艺引入其操作中。如果使用得当，连续流动化学可以使制造商更好地控制工艺参数，如浓度、压力和温度，从而扩大化学工艺的安全操作范围，并使公司能够充分发挥原料药的潜力。此外，连续生产的性质允许操作人员快速有效地淬火化学过程中产生的有害副产物。然而，在探索连续流工艺之前，重要的是制造商要仔细考虑连续制造对其产品的适用性，并花时间了解这种加工方式的好处和潜在缺陷。
