目前，外用药物的市场价值约950亿美元，开发工作主要集中在小分子和生物制剂上。MedPharm首席技术官Jon Lenn博士和首席科学官兼联合创始人Marc Brown教授报告说，预计在未来4-5年内将增长700亿美元，这是一个快速发展的领域，具有成本效益的开发至关重要新万博体育m
在局部用药的真皮领域，有相当多的关注治疗牛皮癣，特应性皮炎和其他疾病，其中半固态和液体配方占很大比例。
大型制药公司倾向于规避风险，通常专注于进入临床评估，并为全球注册提供市场就绪的配方。
相反，小型生物技术或投资者支持的公司往往倾向于开发一种原型配方，以便在临床概念证明(PoC)研究中进行评估。
然而，如果成功，通常需要进行广泛的桥接安全性研究和进一步的重新配方工作，以获得患者友好和可批准的商业产品。
最好的情况是，在最终的上市许可申请(MAA)或新药申请(NDA)提交之前，这通常需要额外的时间和金钱投资。
作者认为，成功的最佳途径介于这两种方法之间——其中配方是优化的，但不是完全去风险的，并使用包括活体临床前皮肤模型在内的性能测试，以减轻整个开发过程中潜在的失败。
性能测试模型用于在整个开发过程中区分和优化配方。例如，体外药物释放测试(IVRT)涉及使用非限速合成膜来支持半固态外用制剂，以便可以在膜下的受体溶液中测量制剂的药物释放。
本质上，这是一种局部溶出度测试。从历史上看，IVRT已被用于测量和优化药物的热力学活性;但是，越来越多的监管机构要求使用经过验证的IVRT作为质量控制工具。
重要的是要理解IVRT并没有提供关于药物如何进入和穿过生物屏障或皮肤的机制见解，也没有在这一过程中配方的影响。这是当体外/体外方法被用于了解这些因素时，使用体外渗透/渗透测试(IVPT)作为临床前更经济可行的工具。
IVPT是一种长期建立和公认的“金标准”方法，用于评估局部配方药物的皮肤渗透(和渗透)。它用于了解药物的相对渗透，以及配方如何影响药物在皮肤上的吸收，并可用于优化和比较不同的配方。
Jon Lenn
通常，该模型使用手术切除的健康皮肤和/或尸体皮肤，因为获得病变皮肤的能力是困难的，如果不是不可能的话。该模型的主要局限性之一是无法评估生物利用度或化合物在皮肤中与局部目标接合的能力。
最近，在获得手术皮肤并使其在培养中存活数周的能力方面取得了进展，这为开发离体药理学模型以探索临床试验之前的生物利用度和局部靶点作用开辟了领域。
重建的人体表皮模型:在20世纪80年代，研究人员开始开发重构人类表皮(RHE)皮肤模型，其中包括胶原蛋白、成纤维细胞甚至黑素细胞的真皮层。
商用的例子包括EPISKIN (L 'Oréal)、EpiDerm (MatTek Corporation)和ZenSkin (ZenBio)。这些模型很快获得了接受性，并有助于体内动物试验的改进、减少和替代(3Rs)。
这些模型的主要优点是其高重现性，这使得开发中的配方可以与已知刺激性或急性毒性的对照进行比较。
大多数RHE模型试图复制“健康”的人类皮肤，但正在探索以可控、可重复和合格的方式复制皮肤病的新努力。
这些模型大多在学术界使用，但商业上可用的疾病模型也越来越容易获得。MatTek生产的一个例子是银屑病RHE，其中正常的人表皮角质形成细胞和从银屑病病变中收获的银屑病成纤维细胞被结合在一起，试图创建一个表型模型。
这些重建的银屑病组织具有维持银屑病表型的优势，基底细胞增殖增加，表皮中银屑病特异性标记物的表达和角质形成细胞的一些局部反应都证明了这一点。
然而，这些重建的组织缺乏通常负责描述良好的免疫反应的局部免疫细胞(t细胞，单核细胞等)。
马克•布朗
这些RHE模型的另一个局限性是与正常健康皮肤相比，渗透性增加，这可能导致对药物输送和/或反应的高估。万博国际娱乐app
这些模型还缺乏汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属物，这可能会影响药物吸收，并限制某些适应症(脱发、痤疮、多汗症)的使用。
离体皮肤病模型:皮肤研究有一个巨大的优势，因为可以直接接触到器官，而且可以从选择性手术中获得大块的器官。
今天，科学家们可以使这种手术皮肤在培养中存活长达一个月，为开发许多不同类型的药效学或疾病模型(如感染湿疹，其中感染的皮肤引起免疫反应)开辟了可能性。
使用人体离体皮肤培养得益于组织的固有物理条件。尽管缺乏细胞从循环系统和淋巴系统迁移到真皮层，体外人皮肤含有常驻免疫细胞(淋巴细胞、树突状细胞和朗格汉斯细胞)。
其中，常驻记忆T细胞(TRM)是已知的抗感染和自身免疫性疾病的有效介质，在离体人体皮肤中分泌炎症细胞因子。
这种对细菌感染的反应可用于监测抗炎药物活性以及抗菌治疗。组织的损伤可用于评估配方的再上皮化能力，例如，通过使用角化细胞增殖和识别标记。
和常驻免疫细胞一样，这些外植体中的现有细胞群也可以被刺激以引发生物反应。这使得不同的疾病状态，如与临床银屑病相关的趋化因子的释放，可以通过实时定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)进行分析。
研究表明，其他炎症性皮肤病(如急性[th2介导的]和慢性特应性皮炎[th1介导的，白癜风和脱发)]以及其他疾病，如伤口愈合、痤疮和其他复杂的多机制皮肤病，也取得了类似的成功。
虽然疼痛和瘙痒是难以实现的目标，但最近的发展表明，将神经元与体外皮肤外植体共培养可能会延长皮肤培养的寿命，以更好地理解疼痛、瘙痒和伤口愈合中的神经元交叉对话。
感染皮肤模型包括在皮肤上/皮肤内/皮肤下生长和培养活的生物，并在局部配方治疗后准确地回收和量化它们。使用的典型生物体有p .痤疮，铜绿假单胞菌真菌,白念珠菌而且金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。
在这些模型中，引起感染的生物体被人工引入并在受控条件下生长。皮肤内感染的位置也受到控制，因此生物体的位置与临床表现非常相似。
药物或制剂的抗菌效果是通过细胞活性的直接指标，PCR或直接活性计数来评估的。
感染皮肤模型和改良抑制区(ZOI)分析目前仅限于单一培养，这意味着每个重复只包括一个生物体。
然而，分析技术的进步(例如，差分PCR技术)导致感染中包含多种生物类型的更复杂的生物膜。
随着监管部门要求的不断提高，含有外用药物的新化学实体(NCE)的开发过程比以往任何时候都要长，成本也更高。
因此，规模较小的生物技术公司越来越多地采用展示PoC价值的方法，然后将许可授予更昂贵、更耗时的关键后期临床试验。
与此同时，一种替代方法已经从性能测试模型的持续进化中进化出来，并结合最近对免疫学、组织培养和途径生物学的日益了解。
这种方法能够充分优化配方，然后在可翻译的疗效模型中进行评估，为临床成功提供见解。最终，这种方法只会使开发局部产品更有效，增加成功的机会。
