COVID-19出现以来,世界范围内的研究人员努力研究和克服这种新疾病和新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起。为实现这一目标,我们可能会需要这两种疫苗和抗病毒药物,报告扎马Lam临床前开发的高级副总裁,和约翰身转化医学的副总裁,每秒
一个令人兴奋的和创新的重点抗病毒治疗是一个激进的新药物的应用模式。1寡核苷酸(低聚糖)治疗修改短单或双链DNA或RNA序列,通常15 - 30个核苷酸组成,可与DNA, RNA和蛋白质基因表达沉默。2
虽然这些疗法背后的想法是第一个怀孕30年前,挫折已经阻碍了这些药物的发展。3
不久前,然而,我们看到的第一个低聚糖药物,Vitravene (fomivirsen),达到市场和诊所。2、4从那时起,其他九个药物被批准这形态已被誉为第三大后小分子和生物制剂药物开发平台。1、4
目前这个新形态包含了各种各样的课程,包括反义寡核苷酸(ASOs)、寡核苷酸适配子,小干扰RNA (siRNAs),小分子核糖核酸(microrna) deoxyribozymes (DNAzymes)和短DNA / RNA heteroduplex寡核苷酸(HDOs)。
幸运的是,低聚糖药物已经被开发来治疗病毒感染,给我们一个头开始在比赛中对COVID-19发展急需的抗病毒药物。寡核苷酸等公司杨梅、Dicerna Ionis,詹森和梵正在开发麻生太郎和siRNA抗病毒药物乙型肝炎。
乙型肝炎病毒(HBV)感染肝细胞和劫持分子机械复制。有时候,在这个过程中,相当数量的外源蛋白的产生,从而引发各种细胞和免疫反应直接和长期影响。
所以,乙型肝炎病毒感染可导致慢性炎症和增加患肝癌的风险和其他危及生命的疾病。
这多方面的但不清楚病毒发病机制可以说是类似的方式更直接的“细胞因子风暴”疾病机制COVID-19 SARS-CoV-2病毒造成的。5
几种HBV低聚糖药物正在进行临床试验。这些试验的一个关键组件,以及必要的临床前的研究和生产后销售的批准,是药物暴露有关生物活性的生物分析法(剂量反应)。
这包括毒理学研究的性能和建立药物代谢和药物动力学(DMPK)为每个实验医学档案。
然而,随着新的形式,总有未知数。近年来,寡核苷酸日益改进和发展,大大不同世代和类类的合成、药理学、DMPK、安全、化学和大小。2
日益复杂的修改和日益增长的多样性,他们无法被归类为小分子或大型生物,目前药物生物分析法的新挑战。6
这就是为什么合同研究组织(cro)需如每秒和先进的分析仪器供应商如SCIEX不得不开发更好的方法和工具来分析低聚糖治疗——从发现通过发展到最后的监管部门的批准。
多个分析平台是用来分析低聚糖药物;但与所有新模式,分享经验是有限的关于如何最好地分析不同的类。事实上,在我们的经验中,不同的平台需要不同类型的低聚糖,这主要取决于它们的大小、化学和复杂性。
稳定的低聚糖可以极大地影响其分析参数,以及影响疗效和安全性。
因为稳定的关注,了解他们的潜在的关键化学降解和生物代谢产物。
低聚糖代谢产物通常来自于核酸外切酶活性和次要代谢物脱氨基作用可以生成的核酸。因此,重要的是使用一个平台,可以提供高分辨率分析。
只有少数方法适用于低聚糖生物分析法,即杂交酶联免疫吸附试验(hELISA),液相色谱(LC)紫外线和杂交LC-fluorescence (hLC-FLD),所有这些都有优点和缺点。
最古老和传统hELISA最敏感的方法,就是能检测在沙克/毫升浓度范围。但它不能单独的父低聚糖的代谢产物或要求个人hELISAs开发为每个特定的代谢物。
以确保我们可以充分解决家长寡核苷酸和主要和次要的代谢物,我们尝试了不同的平台并行,因此决定高分辨率质谱(,8经)使用SCIEX四极飞行时间(QTOF) 6600乐器。
我们主要使用,8经分析siRNAs,但它并不是唯一的平台我们雇佣。我们现在认识到优势,各种平台的局限性和适用性分析不同类型的低聚糖药物和应用平台从hELISA液相色谱(LC)紫外等分析小寡核苷酸ASOs, microrna和寡核苷酸适配子。
我们也使用了相同的平台分析聚乙二醇寡核苷酸。对于大型的寡核苷酸,我们通常用定量聚合酶链反应(qPCR)化验。
低聚糖药物的另一个优点,特别是在应对大流行传染病,是他们现在可能发展更快,也更便宜和更容易地适应个性化医学比小分子和生物药物。
虽然小分子药物的有效性和安全性几乎总是受其化学结构的变化,低聚糖药物可以改变通过他们的基地核酸序列达到不同的目标而不影响他们的生物作用机理。2
生物体,而生物制剂需要生产,可以挑战控制,低聚糖药物精确合成相对简单,容易控制的方式。
在分子水平上工作,此外,由于寡核苷酸病毒可以精确目标病毒DNA或RNA可以快速完全测序和序列监控任何突变。
这些优势,结合基因测序技术的突飞猛进和知识分子疾病的机制,意味着低聚糖药物已成为下一个形态快速提供抗病毒药物的抗病毒药物和一种理想的方式在应对新病毒爆发。
例如,乙肝病毒低聚糖抗病毒药物正在开发所有雇用一个RNAi抗击艾滋病的作用机制,从而破坏细胞的病毒劫持分子机械复制本身。这一中断也可以减少人类免疫反应的大小需要从身体清除乙肝病毒。
因此,低聚糖抗病毒药物可能会提供一个治疗hepatis B…即使是目前无法治愈的慢性感染。
同样,低聚糖抗病毒药物可能为其他疾病,如COVID-19,尤其当他们可能比小分子药物或生物制剂更快发展。事实上,欧力多公司发展中乙肝病毒的抗病毒药物也在研究低聚糖对COVID-19抗病毒药物。
事实上,在不到一年的时间,奥尼兰姆和梵已经领先候选人叫做梵- 2703(也称为ALN-COV)和箭头药品有一个叫做ARO-COV,都通过RNAi表演。7、8
目前有316 COVID-19抗病毒和234个候选疫苗开发,和临床试验等跨国团结审判COVID-19治疗,希望我们很快会有一个医学应对这次大流行疾病。9 - 11
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