Catalent制药学科学和技术总监Lisa Caralli报告说，硅技术和实验技术的进步意味着可以使用多种材料节省分析来彻底表征原料药和原型配方，从而使最有前途的候选配方能够进行体内研究
在口服剂型药物开发的早期阶段，只供应有限的一种活性药物成分(API)是很常见的。
这是因为它的合成路线不太可能被优化为大规模生产，而且该原料药仅在实验室规模生产。
这种有限的API供应使得配方科学家很难收集足够有意义的数据来选择最有前途的候选药物，以推进体内研究，以选择临床候选药物。
随着药物开发项目从分子发现发展到动物药代动力学(PK)、动物毒理学研究，最终发展到首次人体研究，重要的是所使用的配方为患者提供足够和一致的药物暴露，以收集高质量的数据。
传统的临床前开发方法可能只能提供有限的预配方和体外结果，因此在最初的动物PK研究中可能需要大量的原型来确定化合物的理想配方。
这通常是一个迭代的过程，需要多轮配方调整和PK研究才能得出结论，这很耗时，需要更大量的API。
为了优化API在体内研究中的使用，对化合物的代谢特征和吸收潜力有一个初步的了解通常是有益的。
在硅模拟中，可以使用化合物的分子结构预测吸收、分布、代谢和排泄(ADME)参数是一个很好的起点，并且可以通过包含体外研究的数据来增强和完善模型。
使用肝微粒体和/或肝细胞细胞系进行的测试可以深入了解人类肝脏CYP450酶的代谢易感性。在生物相关介质中的复合溶解度，如禁食状态模拟肠液(FaSSIF)、喂食状态模拟肠液(FeSSIF)或模拟胃液(SGF)，以及Caco-2细胞的肠道渗透性估计，提供了口服吸收潜力的数据。
生物相关的溶解度测量和渗透率预测可以被输入可开发性分类系统(DCS)，以提供口服配方开发风险的估计，并进一步指导配方开发。1
在决定口服原料药生物利用度、溶解度、代谢和渗透性的三个关键因素中，配方剂对分子的溶解度影响最大。
天生抗肝代谢和/或显示高渗透性的化合物具有最大的潜力作为口服候选药物促进发育。2、3
如果提高溶解度是一个给定分子需要克服的主要挑战，那么有许多体外技术可以用于有限数量的原料药，以确保进一步研究的正确配方。
在溶解度增强配方活动中使用的常用API保留技术包括小体积溶解、两级溶解、液-液相分离(LLPS)、聚合物筛选研究、薄膜铸造、结晶趋势和通量测量。
决定将哪种体外保留技术纳入开发计划可能取决于API的可用性、时间和正在评估的增强技术。
一些方法，如小体积溶解，为任何配方方法提供了价值，其中动力学或平衡溶解度是一个问题，因为辨别溶解是预测体内性能的支柱。
观察药物结晶倾向的方法，或聚合物对非晶态形式物理稳定性的影响，通常用于晶体原料药的非晶态分散研究。
当配方成分可能影响渗透时，结合跨膜运动的技术是有用的，这通常是，但不完全是，以脂为基础的系统的情况。
小体积溶解和溶解度仪器已经上市，可以在小容器(通常为10-20毫升)中进行实验，并使用原位光纤探头进行监测。
该装置具有限制API消耗的优点，并且可以更好地了解溶解行为，因为在典型的全尺寸溶解实验中，API浓度每隔几秒就会测量一次，而不是几分钟。
这种类型的仪器非常适合于溶解度研究，当观察动力学溶解度增强产物时(例如，微晶化材料)或晶体药物的非晶固体分散体(asd)。
pH值和溶解介质组成的变化会对原料药的溶解度产生重大影响。在胃的低pH值中，弱碱性原料药通常具有较高的溶解度，但当暴露于小肠的高pH值环境时，有沉淀的风险。
研究原料药在pH值变化期间的行为的两阶段溶出实验可以使用传统的USP溶出装置或替代仪器进行。4
在pH值变化期间，原料药可以以过饱和状态留在溶液中，也可以以非晶态或结晶形式析出。在理想的情况下，API在小肠中保持过饱和，有足够的时间允许吸收。
然而，如果原料药在高pH值下析出，则进行后续的两阶段溶解实验，以筛选在pH值变化后仍能维持原料药过饱和的聚合物。
LLPS描述为在低可溶性原料药的过饱和水溶液中形成富含药物的胶体物种，当原料药浓度超过其无定形溶解度时发生。
LLPS发生时的浓度可能受到所用介质(即FaSSIF、FeSSIF)以及其中是否存在聚合物的影响。
然而，这仅提供了对非晶态溶解度极限的估计，需要额外的实验来确定哪些聚合物可以成功地维持肠内原料药的过饱和，并且需要将其纳入非晶态药物分散体中。5
同样，小体积溶出度和溶解度仪可用于确定聚合物在只有少量API的模拟肠液中维持API过饱和的能力。
评估不同api -聚合物比例(例如25:75、50:50和/或75:25)下过饱和行为的附加实验，可以为ASD配方的载药可行性提供初步估计。
图1显示了作为晶体药物、非晶态药物和ASD的难溶性化合物的理论溶解行为。晶体药物溶解度较低，而非晶态药物溶解度最高，但迅速下降。
ASD实现了非晶态药物的弹簧效应，并有助于维持溶液的过饱和(降落伞效应)。
图1:弹簧和降落伞的概念，以实现高表观溶解度的不溶性药物6
薄膜铸造是另一种用于筛选合适聚合物和估计ASD配方载药能力的技术。与LLPS技术侧重于维持溶液中的过饱和不同，铸膜实验提供了api -聚合物混合物物理稳定性的估计。
在一个典型的实验中，将原料药和潜在聚合物溶解在溶剂中，然后将溶液放在载玻片上或放入96孔板的孔中，在那里溶剂蒸发，留下一层薄膜。
然后通过偏振光显微镜(PLM)、差示扫描量热法和/或粉末x射线衍射分析薄膜，以寻找相分离或API结晶的迹象。
载玻片或平板储存在40°C/75%相对湿度下，以研究温度和湿度增加对薄膜物理稳定性的影响。
PLM还可以用于研究原料药的结晶倾向，这同样需要很少的原料药材料。7该技术用于研究原料药的固有结晶特性，并有助于识别具有低结晶倾向的分子，这可能证明它们有潜力成为ASD配方的良好候选者。
空肠是小肠的中间部分，位于十二指肠和回肠之间。通过空肠样膜的渗透性可以使用仪器来测量供体和受体隔室溶液中API的浓度。
这可以计算通过膜的通量率;并且，尽管这并不能具体预测体内PK，但这些研究可以根据预期的体内性能对候选药物配方进行排序。8
这些实验适用于各种配方，在研究复杂的脂质配方时是最有用和最有见地的，其中跨膜运动可能更直接地受到配方的影响。
在加速药物开发和将项目推进到临床的压力下，从最早阶段就创建具有最大成功机会的药物配方可以减少失败的风险和耗时的返工。
由于生产规模和生产成本的原因，原料药的供应在早期阶段通常是有限的，这意味着配方科学家需要通过仔细的计划和资源管理来获取尽可能多的数据。
参考文献
