本文介绍溶出度测试，并强调其支持现代配方挑战的能力。药典方法参考具体仪器和方法参数进行了讨论。展示了Copley Scientific的溶解测试设备，以说明设计良好，具有成本效益的解决方案的性能和生产率
CDER在2021年批准的50种新药中，近一半是片剂和胶囊(共23种)。1现代片剂生产可以追溯到19世纪，但该技术继续挑战今天的配方。
口服固体剂型(OSD)提供无与伦比的患者可接受性、便利性、保质期和易用性，仍然是最受欢迎的药物输送工具;万博国际娱乐app因此，扩展它们的应用程序是一个重要的目标。改性/缓释、固定剂量组合和口服生物制剂在OSD领域越来越普遍。2
溶出度测试是片剂和胶囊的配方和制造中的核心分析工具。对于OSD产品，药物传递开始于活性成万博国际娱乐app分从药物产品基质释放到溶液中。
在这一过程中，溶出度测试提供了关于药物释放速度和溶解度的见解。因此，从早期的研究和开发(R&D)到质量控制(QC)和生物等效性的演示，它都被使用。
片剂和胶囊在给药方面的主导地位可以归因于它们对药品制造商、临床医生和患者的吸引力。万博国际娱乐app与替代品相比，OSD形式相对容易以高通量制造，并且具有较高的化学和物理稳定性。
临床医生的一个重要好处是能够通过特定剂量的处方来控制输送到身体的药物量。这些吸引力通过增强OSD产品的适用性，为最大限度地使用OSD产品创造了相当大的动力。
溶出度测试是这些工作的核心，提供信息来支持使用日益复杂的配方策略，这些策略通常具有控制药物释放剖面的共同目标。简要介绍当前OSD的开发和生产趋势有助于阐明溶解测试的发展动机和需求。
持续释放:我们能够精确地设计OSD产品，在较长时间内输送药物，通常以在体内保持一致的浓度为目标，不断发展。聚合物片剂涂层是最简单的策略之一，但胶囊也很容易设计为靶向或延长释放。
更复杂的基质和多层片剂越来越受到关注。两层和三层结构使配方剂能够通过含有一种或多种活性物质的单剂量实现即时和持续的治疗活性，同时最大限度地降低片剂成分之间的相互作用风险。3、4
固定的组合:对于制药制造商来说，将单个OSD中的活性药物组合在一起是一项重要的产品生命周期管理策略，可以为患者提供简化的治疗方案。非处方止痛药是一个公认的商业例子，并说明了在不同的时间范围内单剂量提供补充活性的好处。
3 d打印:首款3D打印药物SPRITAM于2015年获批使用，目前正在加速探索这种新型制造技术的潜力。5由于其多孔性，3D打印片剂具有快速输送大剂量药物的潜力，而且液体量最小。定制和响应式本地化制造的机会是主要的驱动因素。
个性化:医学的个性化正在增加针对特定人群(特定年龄、性别或身体质量指数的患者，甚至个人)定制的OSD形式的需求。
固定组合策略和3D打印都可以在这里发挥作用，但创新的剂型也可以发挥作用，例如有指定断线的snap tab片剂，可以精确地分配剂量。胶囊可以是一个简单的，易于开发的定制产品的选择，并提供宝贵的灵活性的颜色和大小差异。6
制定难溶性活性药物:药物发现中高通量筛选和组合化学的使用导致新药管道中难溶性药物的比例增加。7、8事实上，BCS(生物制药分类系统)第2类药物——那些被定义为具有低溶解度和高渗透性的药物——现在估计占药物管道的50-60%。7
提高溶解度，无论是在体内维持的溶解速率还是持续浓度，现在是针对新药实体可接受的生物利用度的配方商的一个决定性挑战。示例策略包括使用替代辅料，微粉化和配方作为非晶固体分散体
口腔生物制剂:生物制剂的口服给药目前还不可行，但药物开发者正越来越接近。生物制剂往往对胃肠道(GI)的物理和化学条件极其敏感。蛋白质水解的风险很高，肠上皮为这些大分子的扩散提供了一个重要的屏障。
肠道涂层、黏液粘合剂和渗透增强剂都是用于达到临床可接受性能的工具包的一部分。9
显然，这些趋势产生了关于溶解测试的多种需求。其目的可能是加速溶解或延缓溶解，跟踪一种或多种活性物质，在很短的时间内或很长时间内测量释放速率。
尽管如此，溶解测试方法多年来一直保持着显著的变化。标准方法具有足够的通用性和灵活性，可以满足行业不断变化的要求，并提供大量机会来修改测试条件以反映产品的使用情况。
OSD产品的药典测试方法保证了从储存到给药的性能。万博国际娱乐app硬度和脆性值是物理完整性和稳定性的主要指标;它们的指定是为了确保片剂和胶囊完好无损地交付给患者，剂量是一致的，产品具有实际的保质期。
崩解测试的特征是OSD产品在体内的初始分解，而溶解测试跟踪的是由此产生的较小颗粒转变为扩散到血液中的溶液。这种能力使得溶出度测试成为研究和比较不同形式OSD生物利用度的主要体外方法;也就是说，该产品为人体提供的药物量。
溶出度数据支持药物释放谱的优化和控制以及非专利产品的生物等效性评估;它的使用扩展到QC，以确认批与批之间的等效性。Ph. Eur. 2.9.3和USP Chapter <711>详细介绍了为满足不同类型OSD产品溶出度测试要求而发展的仪器和技术范围。
图1显示了溶出度测试中最常用的仪器:篮子(仪器1)和桨叶(仪器2)。美国药典规定的替代品包括往复圆筒(仪器3)、流式细胞(仪器4)和往复支架(仪器7)。然而，这些仪器的使用往往仅限于高度专门的剂型。
仪器1和2都使用一个溶解测试仪，一个圆柱形容器，容纳溶解介质，并部分浸入水浴中，以保持(核心体)温度37°C。在Basket方法中，OSD形式包含在一个圆柱形网格篮子中，而在Paddle方法中，它只是下沉到桨下面的容器底部。
通过以指定的速度旋转篮子或桨来促进溶解，并以预定的时间间隔提取溶解介质的样品，以跟踪药物释放。高效液相色谱(HPLC)倾向于选择技术来量化药物浓度。所得数据用于建立溶出度剖面-药物释放随时间变化的曲线。
影响溶出度检测结果的因素较多。有些是为了精确而必须控制的，而另一些则是为了提高数据的体内相关性而操纵的。例子如下。
溶解介质组成及脱氧状态:溶出介质的组成是不同的，以反映药物在胃肠道中所处的环境，以支持有关药物是否最好随食物服用或空腹服用的决定和/或评估溶出在胃肠道不同区域可能发生的变化(特别是对于延长释放或少量溶解的药物)。
在使用前对溶解介质进行除氧有助于提高数据的完整性，无论介质成分如何，因为气泡的存在，特别是在样品表面和测试仪器上，会影响渗透率和/或浮力，从而降低准确性。
试验装置的物理尺寸:确保溶出度检测仪精确符合药典规范对确认设备适用性和保证准确性至关重要。有两种方法。
一是对系统的物理尺寸进行技术检查(机械或增强机械校准[EMC]);另一种是使用特定片剂进行标准化测试(性能验证测试[PVT])。标准pvt使用强的松片，以50转/分钟的转速进行，评估的范围远远超过血管的物理尺寸。
与介质脱气和加药、取样、样品测量和“人为因素”相关的系统性错误都可能产生影响，增加假阴性的风险。
严格的机械检查更具体，最先进的实践包括FDA和ASTM强烈推荐的半年一次的EMCs。10、11这种测试通常扩展到，例如，对搅拌轴的垂直度和中心度的评估，因为这可以直接影响记录的数据。
温度:精确的温度控制对于溶出度测试至关重要，特别是对于快速释放产品，经验表明1°C的温度差可导致溶出度分布高达10%的差异。采样过程中避免温度下降对数据完整性很重要。
局部药物浓度:在许多情况下，溶出度测试是在沉淀条件下进行的，因此它不受药物的高局部浓度的抑制。在某些情况下，例如某些活性物质和某些缓释产品，这些条件可能不具有代表性和/或可能难以通过标准测试设置实现。
因此，适当修改测试条件以解决这个问题是必要的。
片剂表面积:当不崩解的片剂溶解时，溶解速率可能会发生变化，因为这一过程自然减少了暴露的表面积。
接受这种现象并在允许它发生的条件下进行测量可能是对特定产品最相关的方法;但是，如果不是，那么可以做内在溶出度测试。这是一种独特的方法，在产品开发的早期阶段特别有用，可以确定每单位表面积的药物释放量。
总而言之，尽管溶出度测试本质上很简单，但测试条件和方法需要仔细考虑，以便在研发过程中使体外-体内(IVIV)关系尽可能可靠，并使QC的灵敏度最大化。
当涉及到建立溶解测试设置时，选择非常适合目的的解决方案对成本效益至关重要。如前所述，拥有满足所有需求的灵活性是必不可少的……但不必要的复杂性可能会增加成本，同时带来最小的收益。
工作台空间的可用性、生成可靠数据所需的培训水平以及持续的维护需求也可能是重要的，有时也是限制因素。
Copley溶解测试设备允许用户修改和控制所有影响数据的因素，以最大限度地发挥这一核心技术的效用。溶出度测试的固有简单性反映在具有干净的线条和出色的可视性的测试器中，优化了易用性，并受益于精度，最低的维护和可靠性。
使用这些测试器与一系列精心策划的配件相结合，可以实现从研发到QC的高效日常测试。Copley DISi溶解测试仪可在六个或八个测试站配置。
六站系统(DIS 600i[图2])是最紧凑的溶解检测仪之一;八站系统(DIS 800i[图3])对于那些需要它的人来说是一个更高容量的模型。两个测试器提供完整的FDA, USP, Ph. Eur。(欧洲药典)和JP(日本药典)符合最新规范，包括
这些溶出度测试仪可以与篮子或桨一起使用，分别形成仪器1或仪器2。完整的Copley系列还扩展到USP仪器5,USP仪器6，浸泡细胞和栓剂篮，能够测试各种药品。
每个单独的测试台都有一个篮子和桨，可以独立降低，以交错启动和易于清洁的膜密封盖，以尽量减少测试期间的蒸发损失;采样探头可以根据手动和自动要求进行定制。
溶出度测试仪的主要配件包括EMC超精密容器、自动滴片和用于内在溶出度测试和小体积转换的套件。
EMC超精密容器的尺寸公差大约是FDA规定的尺寸公差的两倍，这使得它们对于高精度测试非常有价值。自动平板掉落保证同步平板弹射，使同步采样更容易，同时消除了任何滞后校正因子计算的要求。
内在溶出度测试的附件包括冲床和模具套件以及允许用户生产所需片剂的手动压机，而小容量附件将1000 mL标准溶出度测试容器转换为100或200 mL。
当溶出介质中的药物浓度可能极低时，例如OSD产品含有低水平的药物和/或用于延长释放测试时，减小血管体积有助于提高测试准确性。
对于通用配方和QC，溶出度测试是OSD产品持续开发的重要组成部分。尽管口服候选药物的产品形式和特性不断发展，但用于溶出度测试的核心技术和仪器仍然简单且相对不变。
对于那些投资于溶解测试设备的人来说，成本效益的关键是选择具有所需的灵活性的系统，为感兴趣的产品可靠地提供准确的数据。Copley的溶出度测试范围是经过精密设计和设计的，具有70多年提供药物测试解决方案的经验。
专门用于生产的日常溶出度测试，对于那些希望利用从研发到QC的溶出度测试潜力的人来说，这是一个具有成本效益，高质量和可靠的选择。
参考文献
