清洁和微生物污染控制是制药和医疗器械行业的关键重点领域。需要严格的清洁和消毒方案，以满足所需的洁净室微生物等级，以防止交叉污染和随后的产品微生物腐败
不充分的微生物控制程序可能对患者安全造成重大风险——至少会导致产品召回——并给公司带来经济损失。自2012年以来，微生物污染控制和根本原因调查是美国FDA观察到的十大缺陷之一。
根据MHRA的报告，欧洲也存在类似的情况。附录1无菌药品的生产在欧盟人药和兽药的生产都受EudraLex Vol. 4良好生产规范:“欧盟药品管理规则”的管理。
EU GMP附录1规定了无菌药品生产指南，于1989年首次发布，1996年修订，2003年和2007年更新。由于十多年来一直没有对该附件进行全面审查，因此需要进行全面审查和重写。
该附件需要跟上无菌生产技术(RABS、隔离器、快速微生物方法)的变化和监管预期的重大更新，引入ICH Q9质量风险管理，ICH Q10(描述药物质量体系)以及关于注射水(WFI)生产的变化，包括蒸馏以外的方法。
经过长时间的审核、讨论和重写，附件一现已发布。
该标准于2022年8月发布，实施日期为2023年8月25日，但手动冻干机的灭菌除外，其实施日期为2024年8月。
之前的16页文件已被59页的文件所取代，每个主题都有了显著的扩展，包括了新的章节，风险管理的概念贯穿始终。
变更的一般摘要
与上一版本的100个条款相比，现在有300个不同的条款，其中许多条款都进行了扩展。新的部分包括一次性使用技术、无菌操作人员资格、质量风险的应用、洁净室表面的消毒剂资格、工艺水系统(包括WFI的制造)、其他公用事业和封闭制造系统。
新附件的主要文件要求之一是对整体污染控制策略(CCS)的要求。
污染控制策略
本文件将以一册为主册或单独的相关章节，反映在整个工地范围内尽量减少污染的策略。
无论选择哪种方式，它都必须是一个“活的”文档，在设施的整个生命周期中保持最新。在已出版的版本中，现在大约有。附录中45次提到一个特定的要求、测量或验证应记录在站点的CCS中。
对于已建立的设施，它可能已经存在。然而，即使CCS包含单独的文件，制造商也应该尝试包括链接和参考-而不是重写-所有的资质文件。
新设施应在过程中尽早启动CCS;理想情况下，它应成为设计过程的一部分，并包括在URS和DQ文件中。
附录规定:“应在整个设施内实施污染控制策略(CCS)，以确定所有关键控制点，并评估用于管理药品质量和安全风险的所有控制(设计、程序、技术和组织)和监测措施的有效性。”
CCS的联合战略应该建立预防污染的强有力的保证。CCS应积极审查，并在适当时更新，并应推动制造和控制方法的持续改进。”
CCS应描述控制措施和步骤，以尽量减少微生物、内毒素/热原和颗粒污染的污染风险。它应该包括一系列相互关联的事件和措施，即使它们是单独评估、控制和监测的，也应该把它们的集体有效性放在一起考虑。
主要内容包括工厂和工艺、场所和设备、人员、公用事业、原材料控制、产品容器和密封、供应商批准、外包活动的管理、工艺风险管理和验证、灭菌工艺的验证、预防性维护、清洁和消毒、监测系统、预防机制(趋势分析、调查、CAPA)和基于以上所有信息的持续改进。
清洁消毒
附件中对清洁和消毒的引用已得到扩展。“消毒”一词已取代“卫生”作为这一节的标题。“清洁”的术语已被“清洁消毒”所取代。
文中指出:“为了有效消毒，应该在清洁之前去除表面污染。”这澄清了目前的最佳实践，清洁和消毒是两种不同的活动，试图实现不同的事情。
清洁被定义为“去除污染物的过程，如产品或消毒剂残留物。”消毒随后被定义为“通过产品对微生物结构或代谢的不可逆作用，使其达到适合于特定目的的水平，从而减少微生物数量的过程。”
残留
许多常用和常用的消毒剂，如胺类、两性化合物和季铵盐化合物，会在表面留下大量残留物，从而对所使用消毒剂的有效性产生不利影响(表一)。
新的附件承认了这一点:“清洁方案应有效去除消毒剂残留。”制药公司因存在(可见的)残留物而被引用，这在过去经常被视为清洁和消毒过程没有完全控制的迹象。
目前还没有批准或公布的方法来评估非产品接触表面的残留物量，因此大多数工厂都进行视觉测试。
酒精和双氧水是唯一两种真正不会留下残留物的消毒剂。所有其他消毒剂都会留下残留物;有些比其他的更糟糕，有些比其他的更容易去除。一些消毒剂声称它们是“无”或“低”残留，但没有公认的低残留定义。
即使消毒剂是“低残留”的，如果很难清除，这真的是一个相关的措施吗?还必须记住，所有的洗涤剂都有残留。所以，消毒剂要么需要
旋转
在消毒剂轮换和需要使用的消毒剂数量方面，监管准则未达成一致。EU GMP附件1之前指出“应使用一种以上的消毒剂”，在新的修订中重复了这一点。
此外，它还说明了为什么要确保当它们具有不同的作用模式时，它们的联合使用对细菌和真菌有效。与其他监管指南一致，该指南还明确指出，消毒应包括定期使用杀虫剂。
这导致终端用户产生了许多问题。我需要多少消毒剂?我必须轮流使用不同作用模式的消毒剂吗?这是因为阻力吗?定期使用是什么意思?当我们记住风险管理是嵌入在附件的理念中时，这些问题就更容易回答了。
因此，使用消毒剂的数量和频率将取决于具体的环境监测(EM)计划和清洁和消毒过程的定期审计。
我们与MHRA的讨论证实，如果EM结果/趋势得到控制，就没有规定需要使用轮换消毒剂方案或不同作用模式的消毒剂来实现这一目标。
许多设施会常规地轮流使用广谱消毒剂和用于间歇性或动作点使用的杀虫剂。这主要是因为许多杀孢生物杀菌剂具有腐蚀性或侵略性，而不是担心耐药性。
最近，无分类危害的高效洁净室杀虫剂的可用性可能会改变这种方法。典型的生物去污方案包括每日用广谱消毒剂或酒精消毒和/或定期使用基于EM的杀虫剂。
每天清洁消毒后(除非使用酒精或过氧化氢)，用WFI或酒精冲洗或擦干。溢出后，为了维护或定期清除积聚的残留物，应使用中性、低泡沫洗涤剂进行清洁。
消毒剂鉴定和验证
对消毒剂验证的强调有所增加;不仅仅是消毒剂，整个过程都需要验证。验证需要涉及消毒剂的使用方式——是否通过喷洒、擦拭、雾化等——以及使用消毒剂的表面。
仅仅对消毒液进行标准的悬浮试验是不够的。新的附件非常具体:“在使用消毒剂的具体方式上，以及在合理的情况下，在表面材料或代表性材料的类型上，证明消毒剂的适用性和有效性。”
需要在CCS中识别并记录高风险表面。附件1还规定，所做的验证工作“应支持配制溶液的在用有效期”。这不仅适用于浓缩液稀释，也适用于即食(RTU)触发喷雾剂和预饱和湿巾。
未开封的产品在保质期结束时和在使用期间都需要进行功效测试。应进行电磁检测，以评估消毒剂方案的有效性，并适用于检测所鉴定的室内分离菌类型的任何变化。
例如，设施中的微生物菌群可能会因外部因素(如当地建筑工作、季节变化和人员变动)而变化。附件1现在澄清:“在A级和B级地区检测到的微生物应鉴定到物种水平。
还应考虑识别在C级和D级地区检测到的微生物。”与之前的版本一样，附件1对消毒剂和洗涤剂的使用给出了明确的指导。
当消毒剂和洗涤剂由无菌产品制造商稀释/制备时，应以防止污染的方式进行，并应监测微生物污染。
更新的附录1中重复了这一点，但无菌稀释的例外被删除了。“稀释剂应保存在以前清洗过的容器中(适用时应消毒)，并且只应保存规定的时间。”
然而，它承认现在许多消毒剂都是从制造商那里购买的，如果从合格供应商那里提供COA或COC，这些消毒剂就不需要合格。它还指出:“A级和B级地区使用的消毒剂和洗涤剂在使用前应经过无菌处理。”
它还要求考虑到C级和D级地区使用的消毒剂在使用前也应经过消毒;这将通过风险评估来决定，并记录在CCS中。
总之
更强调单独的清洁和消毒步骤，这反映了当前的最佳做法。规定了杀虫剂的定期使用，这使指南与其他监管文件保持一致。
消毒残留的清除问题不止一次被提及，因此需要考虑使用“无残留”消毒剂或易于清除残留的消毒剂。“低残留”消毒剂没有定义。
消毒产品需要被验证为在使用期间有效，但可以使用合格供应商的数据。消毒效果需要在特定设施、设备、表面和相关工艺上进行验证。所有决策都需要基于质量风险管理和EM趋势，并在设施的CCS中捕获。
