修订后的GMP指南附件1即将发布。在这里，艺康生命科学的James Tucker探讨了无菌生产区域内清洁和消毒制度的潜在影响
人们期待已久的附录1修订现已结束公众咨询。距离最初的声明已经过去了将近三年，距离上一次修订的发布也已经过去了十多年，现在有理由认为应该进行一次更新。
这篇文章的重点是几个关键的领域，被理解为在无菌生产领域一旦实施就会显著影响消毒剂的使用。作为一个全面的、基于风险的污染控制方法是附件1的基础，这是审查拟议更新时需要考虑的一个重要方面。
长期以来，人们普遍认为洁净室中的清洁和消毒是两个不同的过程。附件1首次加强了这两个过程的分离。
清洗的目的是去除物理污垢，这可能会带来污染风险。这通常是通过系统来实现的，如真空，洗涤剂清洁，用WFI, IPA湿清洁，或用湿巾和拖把干洗。另一方面，消毒是为了杀死微生物。
消毒剂可分为不同的类别，一般称为杀孢子消毒剂和广谱消毒剂，不同的化学成分对每种生物有不同的作用。消毒部分是附件1的一个关键区域，取代了以前的消毒部分，现在进一步扩大。
进一步明确了轮换使用消毒剂的要求，规定应使用一种以上的产品，包括定期使用杀孢子剂。由此得出结论，一种杀虫剂和一种广谱消毒剂就足以控制洁净室的污染。
作为消毒剂验证要求的一部分，越来越强调产品的接触次数、表面和使用方式;这些将是今后验证、验证研究和验证数据审查的关键领域。
它还要求确保在使用的整个保质期内证明功效。支持最终格式产品所需的数据集将更加详细。
附录修订继续参考微生物耐药性的发展。然而，在使用浓度下，获得性而非先天抗性的发展仍未得到证实。
要求消毒剂对菌群有效是合乎逻辑的做法。例如，细菌孢子不会被酒精杀死，因此需要一种杀孢子剂来对细菌孢子内生有效。
新的附件中保留了许多原来的说明。例如，在监测消毒剂和洗涤剂的微生物生长情况时，产品在a级和B级环境中使用时必须无菌;稀释剂应储存在先前清洗过的容器中;仅在规定的时间内存储，等等。修订删除了无菌的例外，表明需要在整个流程中采用整体方法，以显示对设施、设备和操作的影响。
清洁和消毒的一个关键方面是通过环境监测(EM)在实践中证明有效性:这应包括消毒前和消毒后的监测。附录进一步规定，A级和B级环境中的微生物应识别到物种级别，并应评估这种识别对控制状态的影响。这样可以更容易地确保使用的产品是正确的，并确定应该采取哪些纠正措施。
应制定一份书面计划，以便在EM超出趋势或达到行动极限时采取行动。毫无疑问，这将包括作为纠正行动/预防行动(CAPA)的一部分的补救行动，这可能需要引入杀虫剂作为行动点使用产品。
在艺康，我们看到人们越来越关注消毒剂使用后留下的残留物。残留的视觉方面一直是人们关注的问题，有记录显示，制药公司在洁净室中存在残留物。作为审议中的另一个关键议题，附件现在呼吁有必要控制这些残留物，并对第6.5节A和B中强调的残留物的潜在影响表示关注，其中提到残留物可能会对正在生产的产品造成障碍和/或造成颗粒风险。
对清洗过程的验证应证明它们可以去除任何残留物，否则会在灭菌剂和设备表面之间形成障碍。在这里，“消毒”一词在客户审查咨询中被质疑为不正确。这些变化还强调，应清除残留物，以防止产品在加工过程中的化学和颗粒污染，所有这些也都与清洁阶段的要求有关。
有一项关于清洁方案的新的具体说明，该方案应有效清除消毒剂残留物。它与低残留要求相联系，并明确指出，允许残留物在表面上不受控制地积聚不再是公认的做法。用于RABs/隔离器净化的产品必须证明它们对制造产品无菌测试没有影响，因此必须评估剩余影响。应考虑对生产的产品和产品接触面的影响。
对目测的期望有了显著的提高，这符合对残留物的关注，并反映了需要去除残留物以保护产品质量的明确行业趋势。
在现场从浓缩液配制消毒剂时，需要考虑以下方面:增加过滤方面的要求，包括尽量减少连接数量;清洁;现场完整性测试，确保SAL 10-6(无菌保证水平为百万分之一);验证包括流量、与流体接触的最短和最长时间等参数;使用前后验证;使用压力和细菌滞留测试;液体消毒过滤器应在单批处理后丢弃(除非经过验证)。还要求将生物负荷限制与过滤器效率联系起来，如果从字面上解释，可能会产生非常高的水平，使监测变得困难。
此外，如果从浓缩液中配制消毒剂的人使用的水来自他们自己的系统，他们可能还需要考虑附件中的要求，即每次将工艺水系统用于生产时，样品都取自该系统最坏情况下的位置。这可能会被认为是有问题的，给运营商及其资源带来了相当大的负担。这一点很可能在附件的最后案文中加以修订。
风险管理(QRM)的概念前所未有地嵌入到新文件中。现在，特别强调的是使用质量风险管理的原则来支持在修订中做出的决定。
该文件还考虑了一些将继续在行业内提出问题的关键点。值得注意的是，对正式的、全面的污染控制策略的明确期望。
希望寄托在一份档案上，该档案反映了将无菌生产污染降到最低的全厂战略。并且，清洁和消毒将如何影响和促进设备和设施，人员，供应商批准/外包服务的具体章节，最重要的是，从污染控制的角度，清洁和消毒的具体章节。
在关键领域，洁净室分类的额外要求(超出ISO要求)已被提高，因此必须考虑如何维持这些要求。
人们越来越重视水、生物膜控制和过滤，所有这些都会影响消毒稀释、漂洗和CIP工艺。对员工的期望包括要求设置洁净室最低和最高(经过验证的)人员数量，并满足定期培训需求，包括资格鉴定和评估。
有关于材料转移和转移消毒的新要求，包括用于在洁净室内不同区域之间转移的物品、产品和过程的资格预审清单。它还建议将排除在资格预审项目清单之外的转移项目纳入特定的消毒和监测制度。
这将提供透明的消毒产品性能与内部菌群和实际使用。根据质量风险管理(QRM)，从受控非分类区域(CNC)向C级转移物品应与风险相称，根据传入生物负荷的水平和类型，可以很好地支持使用杀孢子剂。这认识到需要了解和控制风险，特别是在生产过程的早期阶段。
预包装物品应通过经过验证的方法(例如，外部包装消毒)转运，以将污染风险降低到可接受的水平。这很可能意味着将存在基于化学与活性、材料相容性和所需残留的权衡的风险。
在每个界面上，可以从多层物品中去除单层，这意味着多层物品的好处可以在实践中看到。任何非包装物品都应使用经过验证的过程进行转移消毒，储存以防止再次污染，并作为EM的一部分，所有这些都增加了转移消毒过程中对化学物质进行验证的要求。
作为限制性进入屏障系统(RABS)和隔离器初始设计的一部分，其中一个突出的关键因素是消毒和灭菌制度，这意味着要求对这些系统使用的所有化学物质进行材料兼容性研究。
一次性使用技术是一个新的部分，但已经提出了一些可能需要进一步调查的问题，即从传统的就地清洁和转向一次性使用技术之间的权衡。这些考虑因素包括颗粒污染、过滤器的性能和完整性、针孔泄漏、可浸出性、吸收性、可提取性、易损性和设计。
修订后的或新的附件1如所承诺的，是对以前版本的全面重新审查，重点是质量风险管理和药品质量体系在无菌生产中的应用。
有一些优秀的关于广泛技术的新信息是以前没有充分涵盖的;2007年版本中的一些含糊不清和不准确的地方已经得到解决。
公众咨询现已停止征求意见，但与所有新出版物一样——尤其是草案——存在一些争论点。无论如何，新的附件1预计将带来一些变化，这些变化将影响清洁和消毒以及制药行业所有相关人员的相关要求。
注意:这篇文章刊登在十月号的洁净室技术这篇文章首次发表在肠外药物协会(Parenteral Drug Association)的会员杂志9月号上，包括印刷版和在线版。
