朝着100% CCI测试迈进
近年来，容器闭合完整性(CCI)测试一直在稳步推进制药生产议程。
最新的研究表明，不只是安瓿容易出现CCI缺陷。其他主要包装类型，如小瓶、粉盒和注射器，也需要同样彻底的测试，特别是当装满冻干产品时。因此，美国药典(USP)修订了其通则1207章，呼吁采用更多定量的、有效的CCI测试方法。预计将出现向非破坏性技术的重大转变。
如果在给药前未被发现，CCI缺陷对患者可能是高度危险的。事实上，它们甚至比药液中含有的颗粒更危险，因为它们可能导致活性药物成分(API)的变化。
因此，药物可能会失去疗效或导致意想不到的副作用。在稳定性方面，CCI问题可能会导致氧化、水解或真空损失，并对药物的有效性和保质期产生重大影响。
美国食品和药物管理局(FDA)将容器闭合系统定义为“包含和保护剂型的包装组件的总和”。1这些系统的完整性是确保产品和患者安全的关键。容器必须能够防止产品损失，保持产品无菌，在某些情况下，防止氧气进入或维持亚大气顶空压力。
适当的检测方法能够在产品受到污染之前发现漏洞，从而显著提高患者的安全。除了降低产品召回的风险，CCI测试也被证明比大多数无菌测试方法更省时，还可以显著降低成本。2
USP第1207章的修订旨在列出各种CCI测试方法，并确定在产品和患者安全方面可以被认为是最合适的方法该文件将CCI测试方法分为概率测试方法和确定性测试方法。尽管概率方法依赖于定性信息，包括人的判断，但确定性技术是定量的，不易出错。
对破坏性试验和非破坏性试验作了进一步的区分。例如，蓝色染料测试是一种传统的概率破坏性测试，其中包裹浸泡在混合了蓝色染料的水中。除了使产品无法使用外，这种方法还容易导致人为错误。在首选的确定性方法中，重点是将通常昂贵的产品保存在容器内的非破坏性技术。
修订后的USP章节将导致更加以患者为导向和与质量相关的检测方法。然而，不同的监管机构肯定不会针对一种技术发布建议。每一种产品和制造过程都需要从可用的方法中仔细选择，并且可能包括一种以上的技术，以适用于不同的阶段。新的包装形式和药物配方进一步需要将法规扩展到现有范围之外。例如，欧盟GMP附录1规定，通过熔融封闭的容器，如玻璃或塑料安瓿，应接受100%的完整性测试。4
然而，不只是安瓿容易泄漏或无菌漏洞。小瓶、注射器或粉盒在CCI方面的要求更高，因为它们由几个不同的部分组成，涉及更多的潜在风险。以一个小瓶为例，它由玻璃容器、塞子和瓶盖组成。在这里，容器闭合系统的所有部分都需要从各个层面进行彻底检查。
在药物开发和后续测试要求方面，冻干产品已成为许多制药企业关注的焦点。大量新的肠道外产品，如抗感染、生物技术衍生产品和体外诊断产品都是冷冻干燥的。
在冻干过程中，在产品冷冻后，将水从产品中除去，并置于真空下，使冰直接从固体转变为蒸汽，而不通过液相。该过程由三个独立的、相互依赖的过程组成:冷冻、初级干燥和二次干燥。5每个过程都有其自身的风险，并需要对产品和容器闭合系统进行深入测试。
实际的小瓶灌装过程对产品无菌性和包装完整性提出了一些固有的和独特的挑战。瓶塞放在小瓶的顶部，但不会立即密封。因此，在小瓶被密封之前，内容物都会受到污染。此外，许多类型的缺陷可以导致无菌小瓶泄漏。密封问题包括不正确地放置瓶塞或应用瓶盖，以及唇上的纤维或瓶塞与瓶子连接不良。容器玻璃破裂、粗暴操作或机器设置不当也可能导致泄漏。
事实上，冻干小瓶可以有相同的CCI排斥率安瓿。迄今为止，显著的区别是，100% CCI只强制用于安瓿瓶，而不是用于其他容器。但是，很多专家预测，在不久的将来，相关规定将会相应改变。
市场上已经有许多确定性的、非破坏性的方法。因此，USP修订版并没有要求开发全新的技术。相反，它将改变行业评估和使用这些方法的方式。鼓励药品制造商采用显著提高质量保证水平和检出率的技术。适当的泄漏检测技术的选择取决于产品和容器的具体特性，如导电性、顶空参数、酒精含量或API。
电导率检漏(又称HVLD)是检测容器内壁是否有泄漏。HVLD用于检查容器闭合系统，包括注射用小瓶、预充注射器和枪管，以及装满药液、悬浮液和油性产品的塑料容器、袋子和小袋。原理是基于定量电导测量。它可以用高达25千伏的导电溶液测量容器的电阻。如果发生泄漏，电阻会显著减小。
HVLD用高达25千伏的导电溶液测量容器的电阻。如果发生泄漏，电阻会显著减小。
非破坏性真空/压力衰减方法适用于液体剂型，冻干产品和干粉末。它通过捕获由顶空泄漏或液体产品蒸发引起的压力上升或衰减的定量测量，促进了包装泄漏的识别。
最后但并非最不重要的是，顶空分析(HSA)适用于在真空下填充或用气体清洗的冻干产品和药物。它通过激光光谱学测量通过顶空的光量，并监测顶空气体成分或总顶空压力的变化。泄漏缺陷会使气体从容器外部流入顶部空间。如果容器最初在顶空间中使用改性的气氛进行处理，则总压上升或氧气压力的部分增加可以与泄漏率相关。新设备能够检测站立式和非站立式集装箱，每分钟输出可达600个集装箱，并提供顶空分析、近红外(近红外)测量和编码的组合。为了确保最高水平的可靠性和准确性，使用认证的参考容器对测量模块进行持续的自动监控。
要为每种产品和容器选择合适的测试方法，对产品的全面了解是至关重要的:它对氧气或水分敏感吗?是否需要特定的真空度?分子的结构是什么?为了保证产品在整个保质期内的无菌和稳定，必须检测到的关键缺陷大小是多少?通过仔细选择各自的技术，制药制造商和设备供应商可以共同找到符合法规遵从性的最合适的解决方案。下一步包括定义所需机器的期望速度和精度。
在所有这些步骤中，了解市场和监管要求，并拥有广泛组合的设备供应商将提供宝贵的帮助。他们同时承担供应商、顾问和专家合作伙伴的角色。在验证和鉴定概念以及进一步的咨询服务的支持下，他们能够提供的不仅仅是一台机器。
虽然工业正朝着100% CCI的方向发展，但领先的设备制造商，如博世包装技术已经建立了广泛的视觉检测和CCI测试技术。通过这种方式，每个制药商都能收到根据原料药、剂型、容器类型和尺寸的确切要求量身定制的解决方案。
