2017年8月，诺华的嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法Kymriah获得FDA批准，用于治疗儿童和年轻人的b细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。
多年来，科学家们一直致力于利用人类自身的免疫系统来对抗癌症。通过这一广泛的研究，CAR-T疗法率先实现了这一目标。与典型的小分子和生物制品相比，这种治疗方法对个体来说是完全独特的，正因为如此，生产、物流和管理方式将发生根本性的转变。
由于这种疗法目前正处于商业化的开始阶段，因此似乎有必要问一下，可以制定什么法规来确保它在美国和国际上都是标准化的。trackcel的副总裁Martin Lamb评论道:“由于这种疗法是由患者自己的细胞产生的，而且这些细胞在个体之间是不同的，因此起始材料总是不一致的。因此，我不认为会有一个标准化的治疗方法。法规的目的是确保其他总是可以控制的因素得到适当的管理。先进的疗法正在迅速发展，监管机构正在努力确保立法跟上这一变化的步伐。目前，美国正在审查有关细胞疗法使用的法规，在实施先进疗法的GMP指南之前，EMA近年来已经发布了一些指导文件草案。”
为了防止假冒疗法进入市场，兰姆说:“Kymriah是一种个性化疗法——它不能在市面上买到，因为它是专门为每个患者使用自己的细胞制造的。法规为确保正确的产品给正确的患者使用而要求的唯一标识符也可以用于确保每个产品都是正品。”
“此外，由于每个产品在整个供应链中都被跟踪，治疗所有者随时都知道每个产品的位置，假冒产品不可能进入供应链。以同样的方式，标准的商业疗法被系列化以消除假冒，这种方法已经是自体细胞疗法生产中普遍存在的一部分。”
CAR-T治疗需要住院治疗;具有潜在严重副作用的激进疗法意味着接受者在治疗后需要密切监测。这通常需要医院具有识别和管理潜在副作用的经验，这反过来又将限制它们最初的使用，以特定的卓越中心。因此，一些患者可能不容易获得这些新药——至少在最初阶段是这样。随着整个供应链中使用的技术的改进，以及更多的中心获得了管理细胞疗法的经验或接受了培训，兰姆预计这种可访问性将得到改善。
在考虑扩大生产过程时，兰姆评论说，自体疗法是个性化的，每批只代表一个病人的治疗。因此，大规模生产是不可能实现的。然而，在这种个性化的制造过程中，可以采取一些措施来降低商品成本。兰姆评论说:“在制造业中实施现有的IT解决方案可以支持计划和最大限度地减少材料的过剩/不足订购(MRP/ERP系统)。”
他补充说:“减少文书工作，例如与制造相关的批记录，有助于改善审查和发布时间表。电子批记录也可以使自体治疗管理更加容易。”
“一批自体疗法的生产涉及多个合作伙伴。密切协调这些供应商的活动有助于最大限度地减少产品浪费，提高资产利用率有助于降低商品成本。跟踪和跟踪技术(如trackcel)包括调度功能来支持这一点。此外，低温冷冻的实施可以帮助在流程中引入一些灵活性，支持调度和改进实施，但必须注意确保该流程不会影响产品的完整性。”细胞治疗产品的质量是由可控因素(遵守协议、环境控制)和不可控因素(用于产生治疗的患者细胞的质量)决定的。通过可控因素(处理、环境条件、冷冻或解冻冷冻保存产品)将与疗法完整性相关的风险降至最低，可以降低材料不合格的风险，并对商品成本产生有利影响。此外，规范性工作流程的实施可以将错误处理的风险降至最低。跟踪产品的处理和制造设施外的环境暴露也有助于降低这些风险。
自动化和封闭系统可以减少对昂贵的制造资源的依赖，如专业操作员和洁净室。这些技术已经作为现成的系统存在——例如Miltenyi的Prodigy系统——或者可以由Invetech等公司定制设计和制造。将该设备集成到trackcel等系统中，可以在整个制造过程中捕获数据。通过获取整个供应链的数据并将其实时提供给QA团队，可以减少向患者发放输液产品所需的时间。同样，这是跟踪和跟踪技术平台的一个潜在应用。
在规划生产策略时，还应考虑设施的位置及其与潜在患者的距离。建立一个集中的生产基地(一个基地为世界各地的患者生产疗法)可以节省成本和时间，但可能会带来额外的风险，例如从开始收集材料到输注的周期较长，以及由于长途运输期间的短途而造成的产品损失。
其他潜在风险包括地区之间的监管差异。例如，如果产品是在美国制造供欧洲使用，如何管理该产品的进口和合格人员(QP)放行?如果有数千个潜在的批次，这将如何扩展?内部资源与外包资源的使用也必须加以考虑。例如，使用外包资源可以帮助公司迅速扩大其制造规模，而无需投资基础设施，此外还可以让他们获得内部可能缺乏的专业知识和设备。供应商还可以帮助公司迅速扩大其全球足迹，克服一些地理上的挑战。
兰姆认为Kymriah的商业化是细胞和基因治疗领域的一个里程碑。他评论道:“越来越多的公司正在开发基于t细胞的自体细胞疗法。诺华的成功对制药行业来说是一个非常令人兴奋的消息，所有人都在关注他们的治疗进展。”
随着多家公司获得疗法批准并开始生产，该市场的竞争将加剧。为了有效——副作用最小——t细胞疗法理想情况下需要在癌细胞上大量存在，但在其他细胞上不存在的抗原靶点。这是一组非常罕见的属性，这使得生物技术公司很难直接将产品多样化到实体癌症领域。
“如果成功，Kymriah可以让未来进入市场的其他car - t变得更容易。作为支持技术的提供商，trackcel对这种类型的治疗的支付模式如何发展特别感兴趣，因为该公司开发的下一个逻辑功能将是结果监测和报销支持。在开发这个功能之前，有一个真实的例子作为我们系统的基础是很有用的。该公司预计，不同国家和地区的情况会有所不同，并且已经聘请了一家合作公司为该行业开发完整的端到端服务。”
鉴于CAR-T疗法的终身价值，兰姆乐观地认为Kymriah为诺华提供了一项很好的投资。兰姆说，当媒体报道新药报销被拒时，往往是效益与成本不相称的情况。然而，他补充说:“car - t是一种潜在的变革性治愈疗法，我真心希望世界各地的HTAs考虑到这一点，并与业界密切合作，设计创新的报销模式，以改善患者获得这些疗法的机会。”
展望未来，兰姆假设诺华将扩大其生产足迹，以支持其产品在新的地区和国家获得批准。他表示:“尽管诺华已经开发出一种可以冷冻储存和运输的产品，理论上应该支持全球集中式制造模式，但在欧洲释放QP等挑战可能会促使他们在欧盟内部或通过第三方寻找制造方案。”
“尽管诺华在报销方面迈出了勇敢的一步，采取了‘要么成功，要么退钱’的方法，但我怀疑，随着诺华在美国与个人支付方进行谈判，以及在新的国家推广这种疗法，他们还需要开发替代模式。”
在未来，car - t将面临许多挑战。接受这个价格标签可能是一个相当大的挑战，鼓励买家超越最初的成本，欣赏潜在的全寿命价值。然而，兰姆认为，“随着越来越多的数据，特别是长期数据能够支持这些疗法的疗效，我认为这种情况将会减少。”
大规模生产的复杂性和对高技能操作员的要求可能会限制他们的扩张，尽管未来的自动化系统，随着技术的加速进步，可能会减少这个问题。尽管治疗率令人鼓舞，但Kymriah确实有可能导致严重或危及生命的副作用，如细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性。由于这些副作用的风险，Kymriah只能通过Kymriah风险评估和缓解战略(REMS)下的一个受限方案获得。
该计划由FDA批准，旨在告知和教育医疗保健专业人员与这种治疗相关的风险。需要在识别和管理CRS方面有经验的医院将限制这些疗法的发展，使其只局限于拥有经过适当培训的工作人员和重症监护室的治疗中心。尽管具有多种抗原靶点的下一代car -t，新的抗原靶点和开关可能有助于长期防止这种限制，并使治疗更广泛地使用。缺乏关于car -t长期影响的数据也可能减缓其增长。
考虑到其他根治性治疗，兰姆认为Kymriah的批准可能会成为细胞治疗行业的驱动力。他说:“大量基于细胞的治疗方法的开发者已经在开发除癌症以外的其他疾病的治疗方法。例如，蓝鸟生物(Bluebird Bio)正在开发治疗乙型地中海贫血和镰状细胞病等罕见疾病的方法;Orchard Therapeutics和GSK一样，正在开发ADA-SCID的治疗方法;CRISPR疗法也专注于罕见疾病。虽然肿瘤学无疑是细胞和基因疗法开发者的主要目标，但这些疗法在其他疾病中的潜力已经被积极探索。”
美国食品药品监督管理局(fda)批准的Spark Therapeutics公司的Luxturna基因疗法最近上了新闻，价格高达85万美元，是有史以来最昂贵的药物之一。FDA专员Scott Gottlieb博士说:“这一批准标志着基因治疗领域的又一个第一次——无论是在治疗的工作方式上，还是在将基因治疗的使用范围从癌症治疗扩大到视力丧失治疗方面——这一里程碑加强了这种突破性方法在治疗广泛具有挑战性的疾病方面的潜力。”
“Kymriah已经证明了基因编辑疗法可以推向市场。这已经让投资者感到鼓舞——不仅是受到批准的刺激，还有近期市场上的收购活动。更多的投资者将为开发商提供更多的资金，这反过来又将推动更多的研究。如果Kymriah在商业上取得成功，影响将会更大，”兰姆总结道。
