从剂型中测量药物释放量是外用药物开发的基础，所选择的评价方法由多种因素决定，包括剂型本身和预期的给药途径
随着半固态外用制剂越来越普遍，体外释放试验(IVRT)在确定这些药物的释放性能和扩散方面发挥着越来越重要的作用——与传统的生物等效性研究相比，既节省了时间，也节省了成本。Neha D. Singh是三角研究园Recipharm配方开发的研究科学家，他检查了IVRT方法的开发，并研究了该技术如何进化以优化配方过程并确保制造质量和一致性。
新的或复杂的剂型在配方设计中表现出显著的变异性，因此很难设计出一个单一的测试系统来研究每种剂型的药物释放特性。在个案基础上采用了不同的仪器、程序和技术，通常具体到剂型类别、配方类型和个别产品特性。
传统上，外用皮肤制剂最常用的质量控制试验包括鉴别、测定、均一性、流变性、比重和粒径测定;然而，这些试验提供的关于药物释放特性或加工和制造变量对成品性能的影响的信息很少。
作为一种有效的研发技术，IVRT可用于开发和优化配方，同时还提供了一种质量控制工具来评估生产质量。该测试方法测量药物通过非相互作用膜进入适当接收介质的释放速率。这一过程允许根据质量设计(QbD)原则适当选择临床候选，并可以作为一种具有成本效益的手段来监测产品的一致性。
FDA的非无菌半固态剂型扩大和批准变更(SUPAC-SS)指南推荐IVRT用于外用药物产品测试，记录“体外释放测试已显示出全面确保活性成分的一致性交付的前景。”1指南建议执行IVRT以比较更改前批和更改后批之间的等效性。最近，业界对更可靠和可重复的IVRT方法的需求不断增加，这就要求对如何进一步优化该技术进行更多的探索。
人体皮肤是外界物质的天然屏障;因此，通过乳霜、软膏和凝胶等半固态配方给药的药品必须穿透皮肤才能产生效果。合适的IVRT测试方法需要模拟皮肤渗透动力学，包括供体、膜和用于分析药物浓度的受体介质。半固态剂型的药物释放遵循简化的Higuchi方程(方程1)。2
方程1:Q = 2C0•(Dt/n)1/2
在哪里
Q =单位应用面积释放的药物量
C0 =药物初始浓度
D =药物扩散系数
T =时间。
当药物溶解在形成基质中，且实验结束时释放的药物量小于30%时，该方程适用。释放的药物量与时间的平方根成正比;因此，平均累积释放量与时间的关系图应该是一条直线，其斜率用于计算通量(释放量/cm2/h)。1,2在4-6小时内研究药物的释放情况，这是外用产品的典型使用时间。图1展示了一个符合公式1的典型发布概要。这一规则的例外可能会遇到改变了发布概要的新表述方法。
成功的IVRT取决于药物从测试材料通过膜进入接收介质的可靠运输。因此，在确定最佳实验参数时，重点在于有效药物成分的理化性质以及选择合适的膜、接收介质和采样时间表。
IVRT方法的开发涉及许多步骤。溶解度筛选首先用于开发一种受体介质，以防止饱和并维持沉淀条件。然后选择一种膜，它没有浸出物，最大限度地减少药物结合，对释放没有速率限制作用。其次是选择适当的测试设备，Franz扩散细胞组件是测试半固体局部剂型最常用的设备。
然后需要确定制剂剂量，然后选择时间点以评估释放情况(SUPAC-SS建议至少有五个时间点)。其他参数如样品体积，搅拌速度，配方添加方法和受体溶液的温度也进行了评估。采用这一过程需要经验丰富的分析科学家，他们可以开发和验证用于高通量样品分析的高效液相色谱(HPLC)或液相色谱-质谱(LC-MS)方法。
IVRT方法可用于比较制剂原型，以帮助产品开发，以及将仿制制剂原型与参考上市药物(RLD)或比较剂进行比较。图2显示了原型配方与RLD比较的典型结果。
作为方法验证过程的一部分评估的参数包括但不限于精密度(重复性、中间精密度、再现性/坚固性)、稳健性、方法鉴别性(方法区分相似配方的能力)和实验结束时的质量平衡。图3显示了两个不同日期的中间精度分析的典型示例(日-日变异性)。图4显示了由两个不同分析师进行的分析(分析师对分析师的可变性)。从实验中得到的释放曲线显示没有显著差异。
IVRT方法也得到了验证，以评估药物浓度变化的影响(图5)。与含有50%药物产品的配方相比，原始配方(100%药物)的释放量显著更高。改变配方成分的影响也进行了评估。50%和150%辅料配方的释放量与原始配方相比有显著差异。
经验证的IVRT方法提供了一个易于使用的工具来评估外用药物产品的体外释放谱。该方法可用于确保最佳的热力学活性，并确保批次到批次的性能和质量在整个配方的保质期内是一致的，这对于监管文件是必不可少的。该技术还可用于建立由不同制造程序或在不同制造地点生产的注册批次的同一性。
批准后的IVRT可用于确保生产质量和支持站点或产品的其他更改。该方法优化了配方开发，并通过提供药物体外性能的预测性估计来提高时间和成本效率，同时还确保监管机构可以获得所需的信息。体外研究的另一个显著优势是能够控制实验条件，而这在人体实验中是不可能实现的。这使得实验室的程序更加标准化。
IVRT在理解已开发的配方如何将药物输送到生物组织或跨生物组织方面的价值正日益被认识到。作为开发工具和设置产品规格的手段，它的使用正在增加。由于IVRT可能很快就会成为监管部门的期望，因此使用合适的系统对于生成经过适当验证的方法至关重要，该方法可以确保严格控制变量并随时间评估制造质量。
