利用台式胶囊填充装置，研究了胶囊填充参数对DPI发射剂量和细颗粒分数的影响。压缩度是影响重量和释放分数最大的参数，而粗乳糖的类型似乎影响细颗粒分数
通过干粉吸入器(DPIs)将药物输送到肺部受到胶囊填充所涉及的配方和工艺参数的强烈影响。1吸入产品的粉末配方通常由二元粘合剂混合物、粗载体(通常是乳糖)和活性原理组成，以提供适当的雾化性能-即使在非常低剂量药物的情况下。2
材料属性和填充过程对粉末的剂量均匀性和雾化性能有关键影响。在这项研究中，我们旨在分析不同类型的乳糖(材料)的贡献，以及仪器设置(工艺)对剂量均匀性的影响，以及使用台式胶囊填料(Minima)在硬胶囊中添加粉末混合物的雾化性能。
研究的第一部分致力于评估封装参数对最终胶囊重量的影响。胶囊填充使用Minima台式容积胶囊填充机(IMA SpA, IMA Active Division, Italy)，配备2.5 mm直径给药器。使用全因子实验设计(DoE)过程来评估效果
对每个因素进行了两个层次的探索和编码(表I)。
实验以随机顺序进行，包括重复和模型验证的中心点。这些试验由Pharmatose 125M (DFE Pharma GmbH，德国)进行。对于每种设置，6个Coni-Snap 3号硬明胶胶囊(Capsugel, Lonza)填充了乳糖粉。
选择胶囊的平均重量和相对标准偏差(RSD%)作为关键质量属性(cqa)，作为设计的输出。使用化学计量敏捷工具(CAT)软件进行数据分析和模型计算。
然后，选择四种α-一水乳糖作为粗载体(一种[90-125µm]乳糖，乳hale 206, Respitose ML001[均来自DFE Pharma GmbH，德国]和Lacto-Sphere MM50 [Micro-Sphere SA，瑞士])。
每个乳糖通过38微米的筛网筛分(两次)一个小时。仅保留在此尺寸以上的部分用于以下实验:通过激光衍射(Spraytec, Malvern, UK)进行粒度分布分析，以检查筛分过程的效果，以及估计直径小于3µm的粉末的残留百分比。
这四种乳糖类型被用作与微粉化乳糖(乳酸球MM3，微球SA，瑞士，Dv50 = 3µm)相结合制备二元混合物的粗馏分，选择其来模拟微粉化API的行为。3.
作者:Annalisa Bianchera, Ayça阿尔泰-贝内蒂，Francesca Buttini和Ruggero Bettini，食品和药物系，帕尔马大学，和Pietro Pirera, IMA SpA
乳酸球MM3的最终添加比例分别为2%，5%或10% w/w。所有混合物都是通过将细乳糖放在两层粗乳糖之间的“三明治”来制备的。然后将样品在Turbula混合器中混合40分钟。
使用快速筛选冲击器(FSI)评估了对雾化性能的影响。发射分数和细颗粒分数被选择作为输出，而发射剂量也被剂量单位采样仪(DUSA)确定。使用中阻吸入器RS01 (Plastiape SpA，意大利，R = 0.033 kPa 1/2 min L-1)在流量为60 L/min (Copley Scientific，英国，压降= 4 kPa，风量= 4 L)下进行雾化4秒。
发射剂量是由驱动前后“装置+胶囊”的重量之差确定的，而细颗粒剂量是通过称重在过滤器上收集的粉末量来确定的。发射分数(%)和细颗粒分数(%)分别由发射和细颗粒剂量计算，作为相对于负载剂量和发射剂量的百分比。数据比较采用Microsoft Excel进行双尾未配对t检验。
测量从每个设置中获得的胶囊的重量，用6个重复的平均值计算线性回归模型(式1)，其中X1 =床粉高度，X2 =压缩量，X3 =用量。在中心点对模型进行了验证。
方程1:平均重量= 41.61 + 1.94 X1 + 24.79 X2 + 0.99 X3 + 1.45 X1X2 + 0.48 X1X3 + 1.32 X2X3
与线性项相关的系数在统计上具有高度显著性，这证实了，正如预期的那样，所有因素对最终权重都有关键作用(图1)。还可以推断，压缩是迄今为止影响最终权重的最相关因素，涉及该参数的相互作用项的显著性证实了这一点。
这也由与压缩与床层粉末高度(图2a)或压缩与剂量(图2b)之间相互作用相关的响应面证明。
当考虑RSD时，这始终小于5%，并且不受任何参数的显著影响。这表明，用Minima填充提供了一致的结果——与设置无关——并且回归模型可用于预测胶囊的平均重量。
进一步的工作重点是评估材料特性对雾化性能的作用。选择四种原料进行筛选。激光衍射粒度分析证实了筛分和消除细颗粒分数的有效性。Respitose ML001具有最低的Dv50(51.97µm，±1.73)，而分割乳糖(115.55µm±1.71)，乳杆菌206(105.12µm±1.12)和乳酸球MM50(95.01µm±1.33)具有相似的Dv50(接近100µm)。
分馏乳糖的粒径分布较宽，其范围值较高。该分析还使我们能够估计直径小于3µm的残余分数的数量:Respitose ML001 = 7.73%;分馏乳糖= 3.89%;乳硬素206 = 1.92%;乳酸球MM50 = 1.37%。
将这些值加到混合物中细颗粒的名义量上，并用于规范细颗粒剂量，表示为nFPD(%)。通过FSI评估雾化性能，我们可以比较不同粗原料对排放和细颗粒分数(n=10)的影响。
在不同类型的乳糖或不同剂量的细颗粒的发射分数方面，没有发现显著差异(图3a)。至于nFPD(%)，在所有混合物中都观察到较高的变异性，这与乳糖类型或细组分的数量无关(图3b)。所有类型的乳糖都有一个共同的趋势;随着细组分百分比的增加，过滤器上恢复的归一化细颗粒剂量减少。
分馏乳糖在nFPD(%)方面表现最差。相比之下，Lacto-Sphere MM50在所有浓度水平下表现最佳，因此被选为下面的实验。使用Minima将这三种混合物填充到两个Coni-Snap 3号硬明胶胶囊中:比较了两种设置。
A设定剂量为20mm，压缩为3mm;设定B时，剂量为5mm，不加压。每组15粒胶囊的目标重量为15毫克。考虑到发射分数，在含2%和5%细分数的混合物中，填充设定A和B之间没有显著差异;用方法B填充10%细粉的混合物释放的粉末量显著降低(p = 0.001)(图4a)。
对于FPF%(图4b)，所有混合物之间没有观察到显著差异，与填充方法无关，这可以归因于结果的高变异性。然而，填充方法A似乎在不同类型的混合物中提供了更一致的结果，无论是在FPF%和变异性方面。
用Minima研究的另一个参数是杯高。这可以通过在盖下插入0.4、0.5、0.7、1或2毫米的厚度来改变。剂量设置为20毫米，压缩为3毫米(如方法A所示)。
5个胶囊填充了所有厚度的乳球MM50和乳球MM3(10%)的二元混合物，并测试了相关的雾化性能。随着厚度的增加，可以观察到发射分数的增加趋势(图5a)，而对于细颗粒分数，没有观察到特定的模式(图5b)。
所获得的结果表明，所研究的台式胶囊灌装装置的可靠性，即使在非常低的剂量水平下，也与文献中报道的其他类型设备的可靠性相当。4
压缩被确定为影响RS01胶囊放电后最终重量和发射分数的主要参数。相比之下，原料类型影响细颗粒分数，乳酸球MM50在2%的微粉浓度下表现出更好的性能，这作为低剂量API配方的替代品特别有趣。
参考文献
