HERMES PHARMA的Martin Koeberle和Verena Garsuch探索了将更方便的钙/维生素D3复合骨骼健康补充剂推向市场所面临的挑战，并研究了如何应用特定配方的专业知识和专有技术来提供帮助
骨质疏松症是一种慢性疾病，主要与老年人有关，在这种情况下，骨骼变得多孔并失去力量，使它们变得脆弱，更容易骨折。1、2
它被广泛认为是最常见的骨骼疾病之一，与骨质疏松症相关的骨折影响着大约三分之一的50岁以上女性和五分之一的男性。3.
这种疾病不仅对个人的生活质量产生重大影响，而且其后果对世界各地的医疗保健系统造成越来越大的负担。
骨质疏松症的治疗通常包括口服钙和维生素D3(胆钙化醇)剂量补充剂以及其他治疗方案。
这些补品必须经常服用才能有效。然而，它们所含的钙含量很高，所以片剂通常很笨重，有一种令人不快的白垩色口感和回味。
这些特征会使吞咽困难，并使服用药片成为一种非常不愉快的经历，降低患者的依从性。
配制更方便、用户友好的钙和维生素D3组合剂型提供了一个聪明的解决方案，但在技术上要求很高。
每一剂钙化合物的数量和体积本身就具有挑战性，与维生素D3的体积极小形成对比，很难达到含量的均匀性。
与此同时，维生素D3对光线和氧气都非常敏感，因此需要谨慎和专门的处理。
骨代谢是一个持续的、终生的生长和吸收过程。每年大约有5-10%的人类骨骼通过这种骨骼重塑被替换。4
随着年龄的增长和在某些疾病状态下，骨吸收超过骨形成，导致骨的丢失和结构完整性降低。骨质疏松症是指骨量下降到骨折风险增加的水平(图1)。
图1:骨质疏松症和骨重塑周期
骨质疏松症影响着全球约2亿人，在人口老龄化的世界中，这是一个日益严峻的卫生保健挑战。1
仅在欧盟，目前的估计是，到2030年，与骨折相关的疾病成本将从2017年的375亿欧元增加到474亿欧元。2
虽然骨质疏松症无法治愈，但适当的生活方式，加上药物和膳食补充剂，可以对疾病的进展和后果产生影响。
根据个体的风险情况，治疗方法包括使用双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、甲状旁腺激素和其他激素。5
钙和维生素D3补充剂被广泛使用——单独使用或与这些治疗一起使用。6
钙是骨骼代谢的重要组成部分。它在小肠中的吸收依赖于维生素D的存在，而维生素D是人体对阳光的反应。
维生素D也存在于少量食物中。然而，缺乏症并不少见，尤其是在老年人或阳光照射有限的人群中。
钙和维生素D3联合剂型是一种有效和方便的补充选择，特别是在许多人可能已经在服用多种药物的老年人群中。
钙/维生素D3复合补充剂通常每天服用一次，一致的剂量对最大疗效很重要。然而，患者可能会因为片剂体积大而不愿服药，这些片剂味道不佳，入口有白垩色，难以下咽。
在所有年龄组中，有50%的人吞咽药片有困难，这是一个重大问题，而且这个问题在老年人群中有增加的趋势。7
除了传统的片剂和胶囊外，还有许多不同类型的更人性化的配方可供选择。咀嚼片，泡腾片，速溶饮料和口腔崩解颗粒(ODGs)都提供方便的管理。
每一种都可以配制成提供一系列剂量的钙和维生素D3。然而，无论哪种配方或剂量，每种配方都必然含有大量的钙和极少量的维生素D3，这就提出了各种配方的挑战。
需要各种高质量、用户友好的剂型，以充分满足需要补充钙/维生素D3的患者的不同需求。
了解钙/维生素D3复合补充剂的配方挑战是获得成功产品的基础。这些药相对难以配制成用户友好的剂型，而且存在一些首要问题。
如前所述，钙的剂量很高，每剂量500-1200毫克。唯一有用的、容易获得的、经济上可行的钙来源是碳酸钙，这是一种在制药和食品工业中广泛使用的化学物质。
替代性有机钙盐的高分子量，如柠檬酸钙，使它们极难或不可能按需要配制。
替代原材料成本的增加也意味着零售价格的上涨，以及某些患者群体因成本原因而无法获得补充剂的风险。
虽然碳酸钙是补剂中常用的钙源，但它的性质并不理想，在配制过程中必须克服几个障碍，特别是在联合剂量中。
碳酸钙具有较差的压缩性，这使得片剂和创建完整的，物理稳定的产品困难;不同类型的钙/维生素D3配方需要不同等级的碳酸钙，谨慎选择很重要;此外，含有碳酸钙的片剂在储存过程中往往会变硬，因此需要加入辅料来缓解这一情况，尤其是咀嚼片剂。
相比之下，维生素D3以极低的浓度存在于组合配方中，从400-2000 IU(每片1000国际单位的纯胆钙化醇相当于大约25µg)。
碳酸钙的体积和维生素D3的体积之间的差异，特别是在较高的钙剂量下，意味着配方商经常与含量均匀性和如何确保一致的剂量问题作斗争。
此外，维生素D3是一种高度敏感的成分，受许多环境因素的影响，包括暴露在氧气和光线下。它需要在整个产品生命周期内进行控制处理，以防止降解，并使用特殊添加剂和辅料来提高其稳定性。
成功配制用户友好的钙/维生素D3补充剂组合剂型需要剂型本身的专业知识。
这必须与理解和管理碳酸钙具有挑战性的特性的能力以及处理微量高敏感性维生素D3的困难相结合。
碳酸钙在药物配方中的广泛使用意味着许多等级的碳酸钙是现成的，包括轻的和重的，具有不同的颗粒尺寸和尺寸分布。
为了成功配制钙/维生素D3复合制剂，重要的是选择合适的粒径和合适的造粒性能的碳酸钙。
例如，在起泡饮料配方中，碳酸钙必须易于溶解，以便患者服用的最终产品是透明的，不会留下残留物。然而，对于咀嚼片和odg，当制剂在食用前未溶解时，这种溶解度是无关的。
虽然所有等级的碳酸钙在压片时都存在压缩性问题，但轻质碳酸钙和重质碳酸钙的容重不同，这影响了它们的造粒和压缩特性。在不同应用程序中使用不同等级的经验有助于指导明智的选择。
大多数用户友好剂型的配方工艺涉及造粒步骤，并在随后的混合阶段添加维生素D3。
颗粒的粒径分布和维生素D3是控制混合均匀性的重要方面，因此，最终剂量的含量均匀性(如下所述)。
造粒是泡腾剂剂型开发和后期生产的关键步骤
在HERMES PHARMA，我们使用TOPO，一种专有造粒技术，非常适合生产含有至少一种固体晶体有机酸和至少一种碱性碳酸盐的起泡配方。
TOPO在空气中稳定这些成分，同时保持在水中的溶解度。在这种情况下，碳酸盐在柠檬酸表面覆盖了一层轻微的薄膜，以减少与氧气的反应。
对于没有造粒步骤的剂型，如odg，活性成分和特定赋形剂的粒度分布必须更紧密地匹配，以防止制造过程中的分离。
碳酸钙的等级及其造粒特性至关重要，在整个配方和制造过程中，粒径分析和所有相关成分的持续监测也至关重要。
处理一种体积庞大的成分和一种数量非常少的成分意味着要面对含量均匀性的问题，以满足药典的要求。
例如，一块钙/维生素D3复合咀嚼片可能只含有20-25µg维生素D3，相比之下，一片重2-4克的片剂中含有约1250-3000毫克碳酸钙(相当于500-1200毫克钙)。
因此，需要相当重视混合均匀性和含量均匀性，同时确保在整个过程中采取措施，最大限度地减少维生素D3的降解。
在这个过程中，有很多地方会对内容的统一性造成威胁。例如，在混合过程中，设备和生产车间的振动是一个需要防范的潜在问题。
不必要的振动会导致维生素D3的分离，导致到达压片机或装袋站的混合物不一致。
在粉末搅拌机的许多不同位置提取样品并分析它们以确认成分的均匀分布是一种很好的做法。
即使混合物达到了均匀性，其均匀性也可能在传送带或真空软管从散装容器运输到压片机或灌装站的过程中受到威胁。
维生素D3在各个点的积累——在角落或加工设备的边缘——可能导致剂量高于或低于预期。
克服这些类型的分离问题需要在配方开发、放大和生产过程中进行粒度测量。
重要的是，不同成分的颗粒大小分布-维生素D3颗粒和颗粒状材料-是相似的，以阻止分离，维生素D3颗粒粘附在颗粒上而不会在振动时分离。
在进行工艺验证以扩大生产规模时，必须特别注意确认维生素D3在混合物中的均匀分布。
这包括对前三批产品的严格审查，特别是确保它们都能提供统一的产品。一旦最终产品上市，持续的工艺验证系统确保了这种质量。
维生素D3的分子结构是这样的，它容易异构化，氧化和自氧化。光照、湿度和氧气/空气都支持这些过程;因此，在整个配方、制造和包装过程中，有必要尽量减少暴露于光和空气中;环境湿度也必须保持在低水平。
必须优化生产计划，以确保混合完成后，在将材料转移到主要包装方面没有延误。在生产过程中还需要使用特殊辅料，包括抗氧化剂，以帮助减少氧化降解和增加稳定性。
获得较长的保质期对于任何药物或补充剂的持续可用性和商业成功至关重要。
钙/维生素D3联合剂型的典型保质期为24-36个月，具体取决于配方类型，并受维生素D3固有降解的影响。
保护性包装在最大限度地减少降解方面发挥着作用，特别是用于泡腾片和咀嚼片等产品的多剂量容器。
将这些药片包装在管中或箔条中，以便每个药片单独包装提供保护，而速溶饮料和ODGs包装在保护性小袋中。
碳酸钙在储存时变硬的倾向需要在咀嚼片的配制过程中采取缓解措施，特别是在货架寿命研究期间进行常规测量。
骨质疏松症是一个重大的和日益增长的医疗保健挑战，通常影响老年人群体。
钙和维生素D3补充剂在这种疾病的治疗中发挥着重要作用，对钙/维生素D联合单一剂型的需求越来越大，这种剂型更方便患者服用，并有助于患者的依从性。
配制现代、用户友好的剂型，如泡腾片、速溶饮料、咀嚼片和odg，在处理所需的大量大体积钙和少量高敏感性维生素D3时具有挑战性。
获得这些类型配方的特定知识和专业知识有助于开发人员解决许多问题，并使公司能够更快地将这些基本产品推向市场。
参考文献
