虽然药物发现靶点的数量急剧增加，但解开它们复杂的分子相互作用并成功地将它们转化为新药仍然是一项艰巨的任务。苏珊·伯克斯报道新的研发技术和趋势
许多分析人士最近都在思考制药行业明显缺乏创新和药物研发失败率高的问题。然而，美国食品和药物管理局(FDA)在2015年批准了40多个新的分子实体(NMEs)，欧洲药品管理局(EMA)去年建议批准39种新疗法。事实上，生物制药药物开发正在经历其最富有成效的时期之一。在过去的十年中，研发管道中的nme以每年6%的速度增长，现在超过10,000种针对未满足和服务不足的医疗需求的活性候选药物1．
随着这一畅销产品的衰落，个性化治疗市场的规模和价值都有所增长。个性化药物联盟(PMC)得出结论，2014年fda批准的新药物中，超过20%是个性化药物2．与此同时，市场研究机构GlobalData报告称，首批个体化药物之一——her2阴性乳腺癌疗法——的市场价值预计将从2013年的14.5亿美元增长四倍以上，到2023年预计将达到61.2亿美元。3.这些数据与媒体对制药业的悲观预测截然不同。
话虽如此，但不可否认的是，近几十年来，每10亿美元消费的新药数量急剧下降。但要考虑到制药行业目前正在处理一些最不被理解、更复杂的治疗领域，如肿瘤学和中枢神经系统，监管机构希望获得更有效、更有针对性、副作用更少的药物。
| 最近，大型制药公司采取行动增加管道，提高药物发现的成功率 |
| 阿斯利康该公司在其整个发现平台上采用了开创性的基因组编辑技术CRISPR技术，以在临床前模型中识别和验证与人类疾病非常相似的新药靶点。阿斯利康表示，该公司计划与合作伙伴共享细胞系和化合物，并与他们合作，在同行评议的期刊上发表CRISPR技术应用的发现，为该领域更广泛的科学进步做出贡献，并在其“开放创新”的研发方法的基础上进一步发展。 该公司还涉足“秘密组”领域，寻找新药和更好的“细胞工厂”来制造生物技术药物。分泌组是细胞分泌蛋白质的统称，约占人类蛋白质的三分之一。就像人类基因组一样，科学家们最近已经解开了所涉及的蛋白质的全部阵列，阿斯利康希望通过与瑞典新成立的瓦伦堡蛋白质研究中心进行为期三年的合作，从中受益。新中心的资金主要来自瓦伦堡家族，该家族还拥有阿斯利康的第三大股东Investor。 |
| 赛诺菲安万特该公司宣布将与Warp Drive Bio合作，开发基于专有平台的新型肿瘤疗法和抗生素。私营生物技术公司Warp Drive Bio使用其专有的小分子辅助受体靶向(SMART)和基因组挖掘平台来发现新的肿瘤疗法和抗生素。 |
| 罗氏公司将与总部位于德国多特蒙德的铅发现中心(LDC)合作，在多个治疗领域确定和推进药物发现项目。要解决的疾病没有透露，但合作伙伴将努力查明目标，并确定临床前候选。在最初的三年时间里，LDC将作为罗氏的转化孵化器，与科学发明人及其学术机构合作开展小分子项目。 |
| 默沙东公司(MSD)该公司最近收购了一家苏格兰药物研发公司IOmet制药这笔交易价值高达4亿美元(2.8亿英镑)。总部位于爱丁堡的IOmet专注于发现和开发用于癌症治疗的小分子药物，此次交易包括IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)、TDO(色氨酸-2,3-双加氧酶)和双作用IDO/TDO抑制剂的全面临床前管道。IOmet将成为MSD的全资子公司。 |
然而，该行业不得不改变其发现方法。根据研究和市场4在美国，在过去20年里，该行业发生了前所未有的变化——试图克服专利过期的问题，适应向生物制剂的转变，以及缩减内部研发部门，以支持外包此类活动。
这种变化也反映在当今药物的发现方式上。传统上，药物发现(TDD)是通过从传统疗法或偶然发现中识别活性成分来实现的，而自动化和计算机化的兴起使这种方法实现了自动化和扩展，例如在完整的细胞或动物中筛选合成小分子、天然产物或提取物的整个化学库，以识别具有治疗作用的物质。机器人技术进一步提高了这一过程的速度并降低了成本。然而，人类基因组的测序和最近大量纯化蛋白质的合成产生了潜在靶点的爆炸，使这一过程变得笨拙。如何最好地筛选这些庞大的数据集，以寻找具有有益治疗作用的蛋白质，是制药行业的主要关注点。
人类基因组测序和最近大量纯化蛋白质的合成产生了潜在靶点的爆炸
表型药物发现(PDD)，即在一个系统上测试许多不同的化合物，直到其中一种化合物产生可观察到的物理表达或该性状的特征，但不考虑化合物作用的实际机制，这可能导致比TDD方法更多的商业药物的开发。然而，今天的许多新发展已经进一步细化这些过程，以提高速度和准确性，并降低相当大的成本。
为了改善剑桥大学的基因表达谱，马萨诸塞州的Genometry公司最近将麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所开发的高通量基因表达分析方法商业化，该公司声称其成本仅为传统方法的一小部分。5它通过对1000个基因的测量来准确快速地估计一个细胞中表达的20000个左右基因的活性。据报道，这种快速、低成本的检测方法不仅可以进行比以前大得多的实验，而且还可以在药物发现过程中更早地使用基因表达谱，这可能会加速开发。
与此同时，斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达校区的科学家们正试图通过使用微珠将高温超导从大规模实验室过程小型化到台式设备来降低成本。6目前用于分析样品生物活性的高温超导系统通常占用900米的空间2空间或更多，使用大量的样品，并花费数百万美元来操作。显然，这一创新将使该过程的体积缩小到原来的10万倍，为小规模的研究项目开辟了道路。
在另一项发展中，卡内基梅隆大学的研究人员创建了第一个机器人驱动的实验系统，以确定大量药物对许多蛋白质的影响。该先进系统已被证明能够进行“学习”，可以将必要的实验数量减少70%。7该模型发表在期刊上eLife据称，他使用了一种方法，可以准确预测新药与其靶标之间的相互作用，有助于降低药物研发成本。随着机器逐步进行实验，它在蛋白质如何受到药物影响方面识别出更多的表型和模式。通过各种计算，该团队确定，该算法能够从仅29%的实验中学习到96种药物如何影响96种蛋白质的92%的精确模型。
药物化学家一直在通过用类似条形码的DNA片段标记化合物来增加发现潜在有用化合物的几率
药物化学家也通过用类似条形码的DNA片段标记化合物来增加发现潜在有用化合物的几率。由此产生的dna编码文库——可以使传统的小分子文库相形见绌——为药物发现提供了优势。研究人员不需要单独测试每种化合物，而是将所有dna标记的小分子放入单一的混合物中，然后引入目标蛋白质。由于它们的DNA条形码，任何与目标结合的化合物都可以很容易地识别出来。这样的图书馆正慢慢受到欢迎。2007年，GSK通过收购Praecis Pharmaceuticals获得了这项技术，而诺华(Novartis)和罗氏(Roche)据报道已经开始了自己的内部dna编码库项目。虽然dna编码文库不太可能取代已经投入巨资的HTS筛选，但它们确实提供了一种廉价而有效的补充途径，以寻找与新的或更具挑战性的靶标结合的化学结构。
更好地理解分子之间的相互作用是发现部门面临的一个重大挑战，来自法国第戎大学的一个新的多学科团队一直在研究这个问题。他们提出了一种可靠的方法来检测分子之间的相互作用，使用流式细胞术——一种基于激光的生物物理技术，广泛用于计数和分类细胞。它的工作原理是将细胞悬浮在流体中，然后让它们通过电子检测设备。8通过将其与Försters共振能量转移(FRET)耦合，这是一种非侵入性技术，允许研究蛋白质相互作用，分辨率为1-10nm在活的有机体内研究人员相信他们已经获得了一种强大而快速的方法来分析活细胞中蛋白质的相互作用。该专利软件被称为FRETinFLOW，它能够将流式细胞仪的功能与FRET技术相结合。
最后，越来越高性能的计算(HPC)也在缓解药物发现瓶颈方面发挥着重要作用。中国著名研究人员的一篇新论文9，并发表在最近一期的《科学》杂志上国家科学评论《牛津期刊》(Oxford Journals)的一篇文章探讨了中国在研发新药过程中越来越多地使用高性能计算技术。在西方也有很多计算药物递送服务。万博国际娱乐app例如，Domainex和Cresset Discovery Services是最新成立的联盟，通过结合各自在化学和生物学方面的能力，提供基于实验室和计算的药物发现服务。
1.http://csdd.tufts.edu/files/uploads/CSSD_PhRMAWhitePaper_FINAL.pdf
2.http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/chart_pack-value_of_personalized_medicine.pdf
3.http://healthcare.globaldata.com/media-center/press-releasespharmaceuticals/her2negative-breast-cancer-treatment-market-value-to-rise-more-than-fourfold-by-2023-says-globaldata
4.http://www.researchandmarkets.com/research/7c9njb/ drug_discovery)
5.http://www.scripps.edu/news/press/2016/20160210paegel.html
6.http://news.mit.edu/2016/faster-gene-expression-profiling-drug-discovery-0128
7.http://www.cmu.edu/news/stories/archives/2016/february/reducing-drug-discovery-cost.html
8.http://labiotech.eu/high-throughput-screening-of-drug-candidates-made-easier-by-fretinflow/
9.在药物发现和分子模拟中应用高性能计算[i]
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