以科学为基础的制造高质量细胞的创新挑战了中心教条和术语
细胞和基因疗法在药物开发领域占据主导地位。随着糖尿病、癌症和先天性疾病的治疗有望取得重大突破，难怪根据Evaluate Pharma的数据，到2026年，研发费用预计将达到2325亿美元，高于2019年的1860亿美元。
面对如此多的风险，人们的注意力现在转向采用更现代化的设备和方法来持续生产最好的电池。
这一趋势的核心是取代过时的传统制造技术，在这种技术中，细胞暴露在空气中——即使是经过精心过滤的空气——以及由此带来的负面后果。这是个听起来很简单的概念。
从一开始，良好生产规范(gmp)就基于洁净室和隔离器的使用。
然而，该行业正在朝着更好的替代方案发展，以完成任何空气环境都无法完成的任务:更好地保护细胞免受微生物污染和化学毒性的影响;以及更好地控制通用临界电池工艺参数(温度，CO2和O2）.
关键是封闭，这是另一个听起来简单的概念。
“没有封闭和分离空气，即使是高度过滤的空气，在洁净室和传统隔离器中防止微生物污染依赖于大量使用气体和液体化学微生物杀菌剂。然而，它们对细胞也是有毒的，”纽约BioSpherix公司的细胞生物学家兼首席执行官兰迪·耶登说。
在GMP中，你必须证明它们没有伤害你的细胞，这需要付出巨大的努力。即便如此，这也是不可能的，因为损害往往是潜伏的。
“此外，新兴科学告诉我们，暴露在空气中，即使是很短的时间，也会降低基因型和表型的完整性，并导致细胞群的变异性。它会导致这三个关键细胞过程参数的次优瞬变，”耶登补充道。“然而，这是洁净室和传统隔离器的常态。”
如果细胞是在更有利的环境中产生的，你就会得到更好的细胞——就产生的细胞的数量和一致性而言，最重要的是，它们的治疗效力。出于这些原因，远离传统设施、设备和实践对于推进基于细胞的治疗至关重要。
一次性技术
人们只需要阅读行业新闻就能知道它的发展方向。以一次性消毒系统(SUSs)的普及为例，它的使用呈爆炸式增长。保持细胞无菌在一个预先消毒的袋，袋/管组件或卡带是很容易的。
清洁更少，几乎不需要杀菌剂。再加上其相关机械设备的生产功能，包括完全自动化，这就解释了为什么这些封闭的SUS设备是现代化的主导趋势。
有些是统一的SUS设备，设计用于生产的一个步骤(细胞分离)。有些是多功能SUS设备，可以完成几个步骤(细胞清洗和稀释)。有些实际上完成了生产中的所有步骤，并且是完全自动化的(全功能SUS设备)。
商业上最成功的概念之一是用于自动生产CAR-T细胞癌症疗法的全功能SUS设备。虽然仅限于一个特定的过程，但这些都是真正的现代奇迹。
然而，它们并不一定能产生最好或最多的细胞。美国国立卫生研究院最近的可比性研究显示了令人惊讶的结果。1
虽然假定暴露在空气中是最小的，但尚不清楚暴露在关键工艺参数(温度、CO)的次优瞬态中的效果如何2和O2-被避免。每个固定SUS平台固有的其他变量也可能是次优的，并显著影响最终的单元产品。
“这是标准化活细胞过程自动化的挑战。无论是一个步骤还是几个步骤，还是生产中的所有步骤，一个不会降解一种细胞的自动化过程可能会降解其他细胞，”耶登解释道。
“在开发早期自动化是一种风险。只有临床试验才能证明这种细胞产品是否有效。在临床试验成功之前，开发人员需要灵活性，而固定自动化通常并不灵活。”
“在开发过程中，只有可比性研究才能判断过程变更(如自动化)是改善还是损害产品质量。因此，统一和多功能SUS设备带来的风险较小，因为它们没有自动化整个过程;然而，上游和下游台阶仍可能暴露在空气中，”Yerden补充道。
尽管自动化全功能SUSs在商业上取得了巨大的成功，但明显的前期限制是大多数电池生产过程不适合这些设备。
“即使有一种适合，这种细胞产品会在临床上有效吗?还是会有不明显的内在局限性影响其效力?”幸运的是，某些car - t是有效的，但对其他细胞的结论还没有定论，”耶登解释说。
新类别挑战教条和术语
可实现所有要求目标的替代方案开始出现:完全封闭，完全避免空气，几乎没有前期或时间上的限制或限制。有些人很难描述，因为他们的方式不同。一个例子是来自BioSpherix的Xvivo系统模型X2。
正如Yerden解释的那样:“与封闭式SUS设备不同，模块化X2不受任何特定工艺的限制，而是可以适应任何整个电池生产链——大或小，简单或复杂，集中式或分布式，手动或自动化。
相互连接的手套室，从外面看就像一个隔离器。然而，外表并不能说明一切。隔离器教条带来了先入为主的概念:暖通空调连接、过滤空气吹过、厚实的手套等。
就像一辆现代汽车一样，你真的需要看看引擎盖下面，看看它是旧汽油的还是新的电动的。
与其他隔离器不同，Xvivo系统可以无限配置，具有前所未有的即插即用模块化。它从一个综合的模块化室、协同室和子室库中组装而成，以所有不同的方式相互连接，以有效地封闭形式，并适应任何不同的整个生产过程的工作流程，包括所有分析、处理和自动化设备。
细胞生产通常由许多迥然不同的步骤组成。技术人员或工业机械臂从外部使用手套进行手动或模拟机器人步骤，或处理内部的设备或自动化。
然而，在通过避免污染和有毒化学物质来生产高质量细胞的背景下，它与SUSs更具可比性。
耶登说:“它不是任何一种SUS，但像SUS一样，它使无菌细胞的生产变得容易。”“它不使用预先消毒的一次性用品，而是自动对整个内部生产环境进行自我消毒，不使用危险的生物杀菌剂。”
根据GMP教条，没有任何生物杀菌剂听起来像异端邪说，但它是有效的——而且数据胜过教条。在这方面，它也可以被称为下一代或细胞中心隔离器。”
里面充满的不是空气，而是纯氮的混合物2阿,2和有限公司2油箱里的气体。整个系统可以将二氧化碳和氧气控制在细胞的最佳水平，就像培养箱或生物反应器一样。温度也可以控制，就像培养箱或生物反应器一样。
“通过消除波动和短暂暴露在次优温度下，CO2和O2通常是由于在洁净室或传统隔离器中暴露在空气中引起的，你总是能得到更好的一致性和质量的电池。有时会彻底好转，”耶登强调说。
值得注意的是，大多数从病人身上新鲜提取的干细胞和原代培养物在低氧条件下表现最好2水平，模拟正常的生理水平。事实上，它是唯一的细胞制造平台，可以在生产的每一步优化这一关键参数，同时与生理性CO2和温度。
然而，必要时，你可以模拟没有空气的空气，用100%的氮气惰性或冷却到冰箱温度。
与洁净室相比，当您在设施生命周期内以等效的生产能力计算总拥有成本时，它可将设施成本降低90%。极低的运营成本改变了游戏规则，尽管许多人忘记了在未来的设施成本估算中考虑这一因素。
“当你这样做时，即使是最小的公司也能生产cGMP细胞。将其与部署的速度和灵活性、由于关闭而产生的多模式能力、易于获得监管批准的途径、风险降低和高质量的活细胞产品结合起来，无论你如何称呼它，它都是下一代，”Yerden总结道。
参考
