1868年第一次描述了多发性硬化症是一种使人衰弱的疾病,还有科学家困惑。只有现在我们去掌握它的攻击和方法萨拉博士Houlton回顾了最新的药物提供一些缓和
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多发性硬化症是一种进步的中枢神经系统疾病、和禁用神经系统疾病是最常见的年轻人。的许多症状造成神经损伤,炎症所引起的中枢神经系统。这会导致围绕大脑中的神经纤维的髓鞘和脊髓被摧毁,阻止他们离开工作和神经保护,在轴突和公开渠道。
钾离子通道产生的电信号神经轴突相互通信,当钾离子通道损坏离子可以泄漏和信号中断。而受损的神经本身在一定程度上,还可以再生损伤,直到他们不再能够函数。这可能导致持续的症状,包括痛苦和软弱,甚至失控的身体功能。
这种疾病会影响不同的人以不同的方式,完全是不可预测的。一些将经历一个非常快速下降,而在其他进展缓慢,其功能需要几十年恶化。然而,大多数病人复发缓和形式的疾病,开发一个短期复发的耀斑ups的症状是被时间的平静。然而,现在相信神经退行性复发之间的流程继续有增无减。
过程已经被分为四个主要形式:以及复发缓和,有主要的进步,哪里有稳步增加残疾没有这些复发;次要进步,患者开始复发然后移动到累进形式的疾病;和进步的复发,最不寻常的形式,有一个稳步下降明显神经攻击。
原因不明
这种疾病的确切原因还不清楚,但有一种理论,获得支持者是最初的触发的自体免疫反应可能是病毒。它可能直接攻击中枢神经系统,或者其表面可能会像髓,这混淆了免疫系统制造myelin-destroying抗体。两种可能的罪魁祸首是巴尔和人类疱疹病毒6。然而,这些都是很常见的感染,这可能是一个遗传易感性疾病之前还需要触发。各种其他因素也可能涉及,包括暴露于阳光(可能接触作为一个孩子有一个保护作用),组件的饮食,身体创伤,压力甚至吸烟。
急性发作通常是处理短期课程的methyl-prednisolone类固醇激素。其他的症状,如疼痛、尿失禁和抑郁,也可以用药物治疗。虽然没有治愈女士,使用的药物数量减少复发的数量,以及其他许多正在开发,包括一些旨在修改病程。
六个药物许可:三种不同形式的干扰素β(Avonex生原体Idec),默克公司Serono Rebif和倍泰龙拜耳先灵葆雅),醋酸glatiramer (Teva Copaxone)的单克隆抗体natalizumab (Tysabri,生原体Idec),和米托蒽醌(Novantrone,从默克公司Serono和OSI)。临床试验显示干扰素减少复发的频率在两年内约三分之一。
几个潜在的机制提出了干扰素”活动。他们可能减少淋巴细胞的激活和增殖,减少对淋巴细胞降低VLA4粘附分子的表达他们穿过血脑屏障的能力,或者他们可能会减少的活动矩阵metalloproteases削弱了血脑屏障。其他可能涉及细胞因子:他们可以增加抗炎细胞因子如白细胞介素的生产在中枢神经系统,或减少释放促炎的,如移行。
Glatiramer醋酸是一种合成多肽由谷氨酸、丙氨酸、赖氨酸和酪氨酸残基醋酸盐。它有许多可能的作用机制,包括使感觉迟钝的淋巴细胞和髓鞘交叉反应,增加抗炎的数量和减少促炎t细胞的数量,因此影响产生的细胞因子。同样,它可能在两年内复发减少三分之一。
Natalizumab工作在一个非常不同的方式,因为它可以防止炎症淋巴细胞进入中枢神经系统通过阻止VLA4抗原结合上皮细胞表面的受体在血脑屏障。最近的试验结果表明,五倍MS患者的抗体是免费的疾病活动比安慰剂。两年后开始治疗,37%的596名患者接受治疗与疾病活动的抗体是自由与安慰剂组的7%相比,311年,而64%的显示没有复发或持续残疾进展的迹象。
另一个不同的机制是在米托蒽醌的作用。拓扑异构酶ⅱ抑制剂,用于治疗癌症也有一些活动,它作用于炎症疾病的背景,将自己插入到DNA,降低细胞分裂和蛋白质产量。它已被证明在体外减少破坏性的B细胞的增殖,T细胞和巨噬细胞。这降低了细胞因子的生产造成损失。是表示减少神经系统残疾和临床患者复发的频率二次进步和进步复发形式的女士,而且复发缓和女士正在恶化;它可以减缓疾病的进展,增加复发之间的时间。
财富可能的机制
因为女士是这样一种复杂的疾病,有很多不同的点为药物,可能有潜在的目标和行动丰富的机制在临床研究正在接受调查。以下代表只是其中的一些,它的后期试验。
最遥远的先进Fampridine-SR,持续释放的4-aminopyridine形式,从Acorda疗法和锐气。在实验室里,它已经被证明可以改善脉冲传导神经纤维的髓鞘被挡住了受损的公开渠道,允许通过电子信号。
在第三期临床试验,对患者的步行能力产生积极的影响。1共有301名患者行走和某种程度的残疾女士注射药物10毫克剂量的一天两次或安慰剂为14周。更多的活动有一个一致的改善在步行速度与安慰剂组相比,提高步行能力在各种形式的不良事件一般是轻度至中度女士,包括尿路感染、瀑布和失眠。
另一个潜在的治疗最近提交给监管当局批准的患者复发的疾病,,它是少有的几个药物减少淋巴细胞的数量,可以穿过血脑屏障。默克公司Serono cladribine已经使用多年的治疗白血病。口服药物抑制酶腺苷脱氨酶,干扰淋巴细胞和单核细胞的增殖;这些细胞是有选择地有毒。
两年,随机、双盲安慰剂对照1326年三期临床试验的患者复发缓和多发性,受试者被要求在两个不同的剂量方案之一cladribine,或安慰剂。在第一年,他们两个或四个疗程的连续四到五天的剂量取决于重量。第二年,他们都是给两个疗程。
主动降低了年复发率明显与安慰剂相比,这种效应是重要的只有12周后研究。的影响是贯穿整个96周试验,在年复发率相对减少超过50%的剂量方案与安慰剂相比。此外,较低的平均数量的不同类型的脑损伤明显cladribine组。不良事件概要文件是类似在两个治疗组和安慰剂。最常见的副作用是头痛,naso-pharyngitis,上呼吸道感染和恶心。
白血病的药物
另一个白血病药物也被调查女士阿仑单抗(拜耳先灵葆雅制药和Genzyme)是一个重组人性化单克隆抗体针对细胞表面糖蛋白CD52淋巴细胞和单核细胞。二期随机,双盲试验在以前未经治疗的病人在早期复发缓和女士,334名患者服用了干扰素beta-1a每周3次,或年度阿仑单抗的剂量的静脉注射周期为36个月每天12或24毫克。2
最终审判,复发的风险在那些特定抗体相比降低了74%与干扰素,和持续积累的残疾的风险降低了71%。意味着从基线残疾也有所改善,而干扰素组的累积,它变得越来越严重。除了正常输液相关副作用,抗体组更有可能感染的经验,和3%的这一组开发了潜在的严重自身免疫性疾病的免疫thrombocyto-poenic紫癜,在低血小板导致不可控出血的风险增加。三期试验正在进行中。
不同的抗癌药物从罗氏女士试验下利妥昔单抗,目前用于非霍奇金淋巴瘤和治疗类风湿性关节炎。嵌合单克隆抗体是针对CD20蛋白B淋巴细胞表面,从而耗尽血液中淋巴细胞的数量。
在二期双盲48周的试验中,104例复发缓和女士有1000毫克的静脉注射利妥昔单抗或安慰剂在第1和15天。3钆增强病变的总数上看到的大脑核磁共振扫描是在这些特定的抗体低于安慰剂组。第一次输液后,更多的病人的抗体组不良事件在第一天,但率第二次输液中是相似的。大多数这些不良事件是轻度至中度。
诺华“fingolimod也是旨在减少循环淋巴细胞。口服药物有不同的机制:而不是杀死淋巴细胞,阻止他们淋巴结首先通过调制sphingosine-1-phosphate受体。在为期两年的扩展二期试验,250年最初的281名患者继续在最初的六个月的治疗。4的第一部分随机,双盲,安慰剂对照研究中,受试者被要求在1.25或5.0毫克每天的药物;审判仍然蒙蔽在扩展,在安慰剂组re-randomised两个剂量方案之一。共有189名患者持续治疗的持续时间试验。
在核心的研究中,药物和年复发率显著降低gadolinium-enhanced病变与安慰剂相比,两个剂量没有区别。在扩展阶段,那些服用安慰剂的切换显示明显减少,和他们保持低那些已经服用此药。两年后,79 - 91%的患者无病变,和77%仍然复发免费。
FDA提交
第三期临床试验的初步结果表明,fingolimod减少了0.5毫克剂量复发率54%,和60%的高剂量的1.25毫克。它还降低了发展残疾30%的剂量与安慰剂比较两年多。诺华公司计划在年底前提交FDA批准的药物。
同时减少淋巴细胞的数量似乎是一个有效的策略在降低病变和复发的数量,它打开门一个潜在的增加感染的风险。另一种是改变使用immuno-modulatory药物淋巴细胞的行为。其中之一就是Teva laquinimod,减少淋巴细胞的能力传递到中枢神经系统,并改变他们释放的细胞因子。
积极的结果在36周的双盲,安慰剂对照IIb阶段试验。5受试者在前一年至少一个复发,钆增强病变和至少一个。共有720名患者是0.3或0.6毫克每天的药物,或安慰剂。高剂量给病变与安慰剂相比,减少了40%,而低剂量没有效果。耐受性良好,第三阶段使用高剂量试验正在进行中。
一个更具体的方法是目标只有那些反抗的淋巴细胞髓磷脂碱性蛋白。一种药物使其第三阶段——BioMS医疗集团dirucotide正在开发与礼来公司,但它是停止,因为它没有延缓疾病进展。然而,另一个治疗,这种蛋白质仍在进行试验工作从Bayhill疗法-二叔丁基对甲酚- 3009。这个疫苗为髓磷脂碱性蛋白,编码,旨在让免疫系统攻击它。
在二期试验中,患者被随机0.5或1.5毫克的疫苗或安慰剂,给予肌内周1,2,4,每四个星期之后直到星期44。6增强病变在48周的平均体积0.5毫克组低51%比安慰剂,但没有显著改善高剂量。此外,大幅减少23髓0.5毫克组中发现了一些特殊的自身抗体,但不是在那些1.5毫克。在随访期间,还有一个趋势,降低复发率。
另一个策略是减少中枢神经系统内的炎症。许多这样的药物只有达到试验失败,和一个积极的第二阶段的结果,mn - 166,已经被Medicinova停,因为缺乏资金。这是在日本作为一个哮喘的治疗,最好是被称为Kyorin ibudilast,和抑制白三烯活动,磷酸二酯酶和一氧化氮合酶的炎症机制参与。
在为期两年的第二阶段试验中,患者每天30或60毫克的药物或安慰剂。7脑容量损失显著降低两年后在那些考虑到高剂量,和相对风险新的炎性病变转化为持久的黑洞也减少了。持续残疾进展是在这些特定剂量少一半24个月相比那些收到12。这是良好的耐受性。
女士仍然没有治愈,但增加了解疾病的进展已经导致了大量的研究,和许多其他机制仍处于早期阶段的调查。新的疾病修饰剂可能会很长一段路要改善这种退化性疾病患者的预后。
血液测试预测女士
科学家发现了一种血液测试可以预测多发性硬化症(MS)的过程中,甚至指出谁可能会患上这种病后第一次MS-like攻击。
最近的一项研究结果表明,不同抗体水平在应对生产普通eb病毒(EBV),可以预测的女士正在进行进一步的研究来评估生物指标,或生物标志物可以预测残疾女士发展从一个简单的血液测试。
研究所的创新工作进行了神经学、伦敦大学学院和研究所的细胞和分子生物学,英国巴兹和伦敦医学院和牙科由女士的社会。
希望这一发现有助于开发更好的方法来预测谁继续开发初始MS-like后症状和女士帮助识别更有效治疗的100000人生活在英国女士。
博士论文的第一作者、临床研究员雷切尔•法雷尔说:“我们的研究以前历史上所有的参与者与EBV感染,这在其他研究中已被证明,并不奇怪,因为绝大多数的成年人与EBV感染。
“令人惊讶的是,一个分子的水平在血液中称为anti-EBNA-1免疫球蛋白,由病毒引起,与女士的活动有关这项工作的结果显示,参与者女士损伤大脑的新领域也有高水平的anti-EBNA-1血液中免疫球蛋白分子。
”此外,参与者EBNA-1水平较高的血液中更有可能有一个随着时间增加残疾与女士有关。”
该研究的作者,发表在《华尔街日报》神经学得出结论,anti-EBNA-1免疫球蛋白g女士是一个潜在的生物标志物,可能是有用的在预测残疾和进展。他们补充说,这项工作需要验证在更大规模的研究,结合其他未知的生物标志物。
