小分子和生物药物生产的新技术正在帮助企业向连续生产过程迈进，但挑战仍然很大。苏珊·伯克斯报道最近的工艺进展
连续加工仍然是许多制药和生物制药生产商的主要长期目标。但直到最近，所需的流程更改和验证都是如此基本和繁重，以至于除了最大的公司之外，所有公司都无法实现。然而，新的市场要求以及监管和技术进步正在朝着实现这一目标迈出一小步。
最近在反应堆化学、微纳米级材料加工、在线监测和过程控制等领域的技术进步使连续加工的现实更加接近。主要的监管机构现在承认，与过程分析技术和质量设计等举措相一致的连续加工可以带来的好处，即更高的过程效率和控制，更好的产品质量和最终更便宜的药品。
连续加工并不一定适用于每一种产品，如果不首先解决中间体所需的体积、质量、同质性和特性等问题，它就不可能适用于所有的制造步骤
连续加工并不一定适用于每一种产品，如果不首先解决中间体所需的体积、质量、同质性和特性等问题，它就不可能适用于所有的制造步骤。这些问题大多数都是特定于个别产品的。然而，一些公司已经在路上了。例如，礼来(Eli Lilly)公开表示，该公司已经安装并演示了四种不同的连续处理平台，大多数正在开发的药物都采用了连续处理步骤。
学术机构也在研究api生产的概念。研究人员马克斯·普朗克胶体与界面研究所(MPICI)以及免费Universität柏林已经成功地生产了依非韦伦(Efavirenz)，这是一种用于治疗艾滋病毒的联合疗法，使用的是一种简洁的连续流动方法。他们说，持续的流动会导致更好的产品质量，并在相当的时间内产生类似数量的API，但反应需要更少的投资，并表现出更高程度的控制。研究人员表示，除了连续生产依非韦伦等单一药物外，模块化反应器还可以用于生产属于γ-氨基酸、γ-内酰胺和β-氨基酸结构类的专利和仿制药物，只需改变反应器的顺序即可。
MPICI的Peter Seeberger教授说:“我们的模块化流程技术将从根本上改变api的生产方式。”我们已经证明，这一概念上的突破现在可以更好地获得拯救生命的药物，如艾滋病药物Efavirenz。下一步，这些过程必须实现工业化。”
独立拥有的原料药制造商Medichem表示，他们已经使用康宁Advanced-Flow G4碳化硅反应器演示了商业规模的原料药连续流生产。在几次生产活动中，它能够在cGMP条件下生产一种有机金属化合物原料药，现在可以在工业规模上使用连续流多用途装置重复其结果。
康宁先进流量G4反应堆的流动通道
Medichem关注的是一种有机金属工艺，每当它被放大时，产量就会急剧下降。经过一些连续流动的测试，该公司能够以与传统间歇工艺相同的产量和更高的纯度进行复制和扩大。康宁提供了交钥匙设备解决方案，包括符合ATEX指令的自动供料系统和G4反应堆。Medichem的适当流动装置以及康宁的连续流动反应器取得了令人鼓舞的结果，该公司决定通过集成康宁高级流动G1反应器来评估规模扩大。一致的质量和可靠的性能使其在工厂规模上使用康宁先进流G4反应器实现了相同的工艺。
总部位于英国的合同研究机构Onyx Scientific也在连续流制造方面进行了大量投资，使其客户能够在产品研发计划中探索替代方案。Onyx Scientific的商务总监Denise Bowser说:“到目前为止，该领域的少数公司已经看到了向连续流制造的转变，所以我们觉得在api的开发和生产方面，我们处于技术进步的最前沿。”
“对我们来说，它更好地利用了我们的空间，使我们的产量更快，在化合物的制造中提供了更大的灵活性，同时节省了大量的成本，我们可以把这些成本传递给客户。”
连续处理的概念也被固体剂量设备制造商GEA跟进，该公司于2014年推出了ConsiGma连续压片生产线。一个典型的装置将包括连续原料进料、连续造粒机、半连续干燥机、评价单元、用于添加外相的搅拌机和压片机。原料进料有多种选择。
这条生产线的设计使得研发和生产可以使用相同尺寸的设备，从而消除了规模扩大的问题。进一步的优势是产量更高，质量水平提高和效率提高。开发时间更短，拥有成本降低，能源消耗更低。GEA表示，迄今为止，已有50多家公司在比利时的GEA工艺开发中心对80多种不同的配方进行了测试。
纳米技术和微粉化技术的发展也有助于药物反应的效率和产量，同时也提供了更好的药物输送。万博国际娱乐app对这类流程和服务的需求似乎正在增加。微粒和纳米微粒领域领先的CDMO公司Particle Sciences表示，该公司正在扩大其纳米粉碎药品的无菌和无菌生产能力，以满足日益增长的需求。
在西班牙，Chemtrix与8个合作伙伴共同参与了2015年1月启动的630万欧元“纳米试点”项目，该项目将提供一个灵活和适应性强的试点工厂，用于生产临床试验用基于聚合物的纳米药物。通过在纳米试验工厂中结合现代微反应器和先进的表征技术，参与者的目标是将迄今为止连续生产为GMP条件下的原料药生产带来的相同的产品灵活性、安全性和过程控制结合起来。
该试点工厂由欧盟在地平线2020框架下资助，位于西班牙圣塞巴斯蒂安，将为中小企业和学术机构提供一个工具，可以加速创新到临床试验。为了证明它的多功能性，将生产三种纳米系统，用于治疗干眼症、膀胱疼痛和艾滋病毒等疾病。该项目将持续到2018年。
在微观或纳米尺度上配制化合物会导致具有挑战性的容器问题，并需要专门设计的制造设备
然而，在微观或纳米尺度上配制化合物会导致具有挑战性的遏制问题，并且需要专门设计的制造设备来克服工艺问题。整个过程越完整，就越可能安全。美国粉末系统公司(PSL)参与开发微球过滤溶液，旨在生产微球(直径在微米范围内的小球形颗粒)，用于更持久的缓释药物输送。万博国际娱乐app
为了应对药品制造商面临的其他技术挑战，如网格阻塞、长时间干燥和蒸汽原位困难，PSL开发了一种用于聚合物微粒无菌下游配方的交钥匙解决方案。微球精细化机结合过滤，饼洗，分类和干燥，所有在一个步骤，与无菌产品回收。微粒的收获是配方过程中的关键，因为粒度分布的控制影响微胶囊的时间释放效果。
同样产生一个时间释放行动，但使用不同的技术，是Glatt MicroPX微球技术。这种连续流化床团聚程序用于生产具有非常高活性成分含量的球团和微球。这种新技术允许制造粒径为100-400 μ m的微球，粒径分布非常窄，活性成分含量稳定在90-95%。
药物物质以液体形式与赋形剂一起喷入MicroPx流化床系统。最初的喷雾干燥首先会产生产品灰尘，在过程开始时以受控的方式聚集。随后，这些初级粒子被层层堆积成所需尺寸的微球。正确大小的微球通过空气分离不断地从工艺中排出，而仍然太小的颗粒则返回到加工室，在那里它们进一步堆积。
为了获得更好的产量，特别是连续生产，越来越需要更好的在线监测和采样技术。在这方面，新设备也有助于实现这一目标。例如，Malvern Instruments最近推出的Parsum IPP-80探头旨在实现在线粒度测量，以实现高效的过程监测和控制。该探头适用于粉末、颗粒和颗粒，能够实时监测团聚、包覆和造粒过程。
为了获得更好的产量，特别是连续生产，越来越需要更好的在线监测和采样技术
与此同时，梅特勒-托莱多ReactIR技术允许在广泛的批量或连续反应条件下对任何化学物质进行采样。它使科学家能够在广泛的条件下采样和研究化学反应的不同阶段，包括高温和低温，高压和真空，酸性，腐蚀性，在实验室和生产环境中。
分析设备的小型化通常有助于在线监测。一个新的，创新的和强大的分析系统，目前为实验室工作台设计，可以在线NMR反应监测。来自Magritek的Spinsolve高分辨率台式核磁共振光谱仪可以直接安装在化学实验室的通风柜中，在线监测化学反应的进展。反应物可以在连续模式下从反应器泵到磁体，然后使用标准聚四氟乙烯管道泵回。这种发展可能很快就会进入生产线。
持续加工和一次性技术是当今生物加工行业的两个关键驱动因素，但可提取物和可浸出物是限制一次性技术采用和扩大的主要障碍之一。抗氧化剂、增塑剂、抗静电剂、紫外线固化剂、稳定剂和加工助剂可与生物材料发生反应，影响产量并污染药物。
可伸缩性是另一个限制;然而，纳米复合纤维基材料的使用可能在未来克服这一问题
可伸缩性是另一个限制，目前的容量在大多数情况下都在2000L左右。然而，纳米复合纤维基材料的使用可能在未来克服这一问题。一些公司，如Biogen Idec，已经成功地创建了固定和一次性设备的混合网络，以满足不同的产品需求，而其他地方正在研究从哺乳动物细胞培养中连续加工生产生物制剂，作为标准补料分批发酵的可行替代品。主要优点之一是使用一次性设备，在需要的情况下，使用移动设备而不是硬管道设备，可以减小设备尺寸。
克里斯托弗·洛夫是布罗德研究所的副研究员，也是化学工程学院的副教授科赫综合癌症研究所在麻省理工学院，他提出了集成和可扩展细胞技术(InSCyT)的概念，作为一个在封闭系统设施中进行连续、移动生产的平台。根据Love的介绍，InSCyT平台包括“一个集成的，亚规模便携式系统，用于发酵(半)连续操作，从分泌产物中过滤细胞碎片，创新的基于亲和力的纯化，抛光和整理”。他说，它包括集成的在线PAT和QbD生产过程控制以及产品放行资格。
勒夫认为，该平台可以用于快速创建用于临床前和早期临床测试的材料，以及为孤儿病制造疗法等。该系统已在诺华制药产品阿立克仁的连续中试工厂上进行了实验验证。
