随着卫生保健当局要求更多实惠且疗效更好的产品，将新药推向市场绝非易事。Sarah Houlton博士回顾了新的化学实体，希望能满足今天的需求
随着卫生保健当局要求更多实惠且疗效更好的产品，将新药推向市场绝非易事。Sarah Houlton博士回顾了新的化学实体，希望能满足今天的需求
将新药推向市场正变得越来越困难。虽然这通常归因于制药研发机构的效率下降，但现实远比这复杂。例如，监管机构要求临床试验的数量和规模不断增加，以证明药物既安全又有效，这使得将药物提供给患者的速度要慢得多，成本也更高。
“容易”的目标已经被击中。以心脏疾病为例，血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物和利尿剂等药物现在都能很好地治疗心脏病——所有这些药物都是非常便宜的仿制药，因此新药很难与之竞争。不仅成本会极大地阻碍人们开处方，监管机构现在不仅要求证明这些药物有效、安全，而且还要求证明它们比现有的任何替代品都要好。每年批准的药物清单上有50多种，其中包括针对同一目标的6种不同分子的日子已经一去不复返了;“模仿”正在成为过去式。
尽管如此，仍有许多疾病需要大量的治疗。虽然其中许多是患者数量有限的小众孤儿病，但也有一些普遍存在的疾病没有得到现有药物的充分治疗或控制。其中之一就是II型糖尿病。由于现代西方懒散的生活方式和不良的饮食习惯，其发病率正在上升，但仍需要改进药物治疗。这不仅仅是因为目前对患者最有效的一些药物——格列酮类药物文迪雅(罗格列酮，GSK)和艾可拓(吡格列酮，武田)——面临着对其心脏安全的持续担忧。
二型糖尿病是少数几种常见疾病之一，欧洲药品管理局去年对新药给出了积极的意见——不仅是一种，而是两种，作用于不同的目标。其中第一种是利拉鲁肽(liraglutide, Victoza, Novo Nordisk)，是一种长效类似物，即胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，一种生物制剂，每天皮下注射一次。GLP-1本身的半衰期只有一个小时左右，因此本身没有治疗价值。利拉鲁肽是天然肽的棕榈酸衍生物，可激活GLP-1受体。这最终会在葡萄糖水平升高的情况下增加胰岛素的释放，并以葡萄糖依赖的方式减少胰高血糖素的分泌。
第二种是saxagliptin (Onglyza，百时美施贵宝和阿斯利康)，实际上是继诺华的vildagliptin (Galvus)和默克的sitagliptin (Januvia)之后第三种获得监管机构积极评价的格列汀药物，尽管前者被美国FDA否决了。这些药物是二肽基肽酶-4抑制剂，其作用与利拉鲁肽相同，通过改善胰腺b细胞胰岛素的分泌来应对血糖的增加，并减少a细胞胰高血糖素的输出。这是由于GLP-1分解的减少引起的，因此它达到了一个更正常的水平，而胰高血糖素水平的改变与葡萄糖耐量的改善呈线性相关。
Saxagliptin
心房颤动是一种药物治疗效果不佳的心脏疾病，赛诺菲-安万特的dronedarone (Multaq)就是为了解决这一问题而设计的;主要的替代药物胺碘酮(Cordarone, Wyeth)是一种存在副作用的老药。心跳是由右心房开始的电脉冲控制的，但在房颤患者中，这种脉冲有时会出错，心脏会失去节奏。这种药物的确切作用机制尚不清楚，但它能阻断钠、钾和钙通道，并具有抗肾上腺素能作用，在临床试验中被证明能显著增加两次发作的时间间隔。然而，在1月份，NICE的初步决定表明，尽管没有良好的替代方案，但不建议在英国报销。
人们投入了大量的发现工作来寻找癌症的新疗法;这是NICE的声明产生重大影响的另一个领域，因为他们经常否决已批准的癌症药物，因为它们太贵了。然而，研究仍在继续，一些抗癌药物在去年获得了EMA的批准。
Vinflunine (Javlor, Pierre Fabre)是一种氟化长春花生物碱，被开发用于治疗膀胱癌，是第一个在欧洲获得积极评价的药物。铂类药物治疗失败后晚期或转移性尿路移行细胞癌可作为单药治疗。它是一种微管抑制剂，就像紫杉烷。
依维莫司(Afinitor, Novartis)是雷帕霉素的衍生物，和雷帕霉素本身一样，作为mTOR或雷帕霉素的哺乳动物靶点抑制剂。它被EMA授予用于肾癌的孤儿药地位，并已被批准用于治疗尽管接受血管内皮生长因子靶向治疗，但疾病已进展的晚期肾细胞癌患者。
Everolimus
阿斯利康(AstraZeneca)的吉非替尼(Iressa)的疗效一直备受争议，但最终于去年在欧洲获得批准，用于治疗先前接受化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。它是表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域的选择性抑制剂。EGFR在几种人类肿瘤中过度表达，特别是肺癌和乳腺癌，该区域的突变被认为是激活抗凋亡机制的原因。它与酶的ATP结合位点结合，抑制其激活Ras信号转导级联的作用。
吉非替尼
恶性腹水可发生在转移性癌症患者，是腹膜腔积液。一种新的治疗方法catumaxomab (Removab, Fresenius)通过与CD3和EpCAM抗原结合起作用;它由针对这两种抗原的抗体各一半组成，这些抗体还与抗癌细胞上的Fc受体结合。EpCAM，或上皮细胞粘附分子，存在于各种不同的癌细胞表面。对抗肿瘤的免疫反应是由一臂与携带EpCAM的细胞结合，另一臂与t淋巴细胞结合，并通过组合抗体的重链与抗原呈递细胞(如巨噬细胞或NK细胞)结合引发的。这可以清除腹腔中的癌细胞，从而减少因癌症负担而产生的腹水。
由于近年来各种单克隆抗体药物的引入，治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗方案正在增加。EMA在2009年批准了另外两种药物:UCB的certolizumab pegol (Cimzia)和Contocor的golimumab (Simponi)，这两种药物都是针对肿瘤坏死因子a的。certolizumab pegol是一种人源TNF抑制剂抗体的聚乙二醇化FAB'片段，已被批准用于治疗类风湿关节炎。Golimumab是一种针对TNF-a的人IgG1k单克隆抗体，用于治疗三种自身免疫性疾病——类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。
骨髓移植是白血病等血癌治疗的基石。健康的造血干细胞是在原生骨髓被杀死后引入的。干细胞在移植前必须被动员起来，plerixafor (Mozobil, Genzyme)是一种具有这种活性的新药。它通过抑制CXCR-4受体和基质细胞衍生因子1的相互作用作用于CXCR-4受体。
Plerixafor最初被设计为一种治疗HIV的药物，而另一种最初针对另一种适应症开发的药物thiotepa也在HSC移植中得到了积极的评价。由Adienne公司销售的Tepadina，设计用于细胞移植前的调理治疗，最初用于治疗乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
三胺硫磷
良性前列腺增生(BPH)在男性中是一种非常常见的疾病，随着年龄的增长会导致排尿问题。Silodosin (Urorec, Recordati)是a-1肾上腺素能受体的选择性抑制剂，通过阻断膀胱颈和前列腺中的这些受体，以及阻止神经递质去甲肾上腺素与其受体结合，它可以放松前列腺和膀胱中的平滑肌组织，从而改善尿流量，减轻BPH症状。
同时，一种新的便秘治疗方法，Movetis的prucalopride (Resolor)被用于泻药效果不佳的女性慢性便秘的对症治疗。它是一种5-HT4激动剂，具有比旧剂更好的选择性，并加速胃排空。
Silodosin
在西方世界，女性晚育的趋势日益增长，这导致对生育治疗的需求增加，以抵消随着年龄增长而发生的生育能力的自然下降。辅助生殖技术，如体外受精，依赖于从女性自己或捐赠者那里获取卵子，在此之前，要进行激素治疗，以加速卵泡发育成卵子，并增加可收集的卵子数量。默克公司的corifollitropin alfa (Elonva，由默克遗留公司Organon开发)与促性腺激素释放激素拮抗剂联合使用，以刺激卵巢。这种类首级药物是一种持续的卵泡刺激药，可以通过一次皮下注射启动和维持多个卵泡生长。
标准的治疗方法是每天注射重组促卵泡激素制剂，corifollitropin被设计用来替代前7天的注射。
在生育量表的另一端——紧急避孕——HRA制药公司的醋酸乌利普司汀(Ellaone)提供了一种新的选择。它是一种选择性孕激素受体调节剂，并将有效避孕的窗口从无保护的性行为后的3天延长到5天。
其疗效与左炔诺孕酮相当，约为60%。该药既是孕激素受体的拮抗剂，也是部分激动剂，与糖皮质激素受体结合，也被认为可以延缓子宫内膜的成熟，延缓甚至阻止排卵。
骨质疏松症在绝经后妇女中很常见，两种新的治疗方法已获批准。Amgen的denosumab (Prolia)是一种完全人单克隆抗体，可与RANKL(核因子k B配体受体激活剂)结合;RANK本身会导致前破骨细胞转化为成熟破骨细胞。这种结合抑制破骨细胞的成熟，从而保护骨骼不退化。每六个月皮下注射一次。去年获得批准的第二种骨质疏松药物是惠氏的bazedoxifene (Conbriza)。与denusomab不同，它是一种小分子，是一种选择性雌激素受体调节剂。
Bazedoxifene
慢性肾衰竭患者有发生高磷血症的风险，Genzyme的sevelamer (Renvela)通过与膳食中的磷酸盐结合，防止其被肠道吸收。相反，患有充血性心力衰竭等疾病的患者通常由于利尿剂治疗而患有低钠血症或低钠水平。
大冢的tolvaptan (Samsca)是一种竞争性精氨酸抗利尿激素受体-2拮抗剂，当与现有的利尿剂一起使用时，它可以增加多余液体的排泄，同时还可以提高血钠水平。
辣椒素是在辣椒中发现的一种活性化合物，能引起皮肤的灼烧感。它是瞬时受体电位香草酸1受体(TRPV-1)的激动剂，TRPV-1是一种离子通道受体复合物，在皮肤中的痛觉神经纤维上表达。NeurogesX公司的Qutenza是一种辣椒素贴片制剂，目前用于治疗非糖尿病成人的周围神经性疼痛。
醋酸埃斯利卡巴西平(Exalief, BIAL-Portela)是一种治疗癫痫的新药物。它是一种前药，在体内被eslicarbazepine激活-现有癫痫药物oxcarbazepine的代谢物。毫不奇怪，它与母体药物具有相同的作用机制-它阻断电压门控钠通道，并被表明为成人部分发作性癫痫的辅助治疗。
Eslicarbazepine
孤儿药物
一些治疗孤儿病的新药也获得了批准——其中两种是治疗相同病症的。Canakinumab (Ilaris, Novartis)和rilonacept (Arcalyst, Regeneron)都被用于治疗冷比林相关的周期性综合征。这是一组罕见的遗传综合征，通常是由nlp -3基因突变引起的。
Canakinumab是一种人IL-1b单克隆抗体，可中和IL-1b的活性并阻断其与IL-1受体的相互作用。Rilonacept是一种二聚体融合蛋白，由人白细胞介素-1受体成分的细胞外部分和IL-1受体副蛋白的配体结合域组成，连接到人IgG1的Fc部分，并作为白细胞介素-1抑制剂。
一个更简单的分子，氨苯胺- 3,4-二氨基吡啶-已被批准作为EUSA制药公司的Zenas治疗Lambert-Eaton肌无力综合征。在这种自身免疫性疾病中，神经肌肉连接处突触前膜上的电压门控钙通道被抑制，停止乙酰胆碱的释放，最终阻止肌肉收缩。它常与非小细胞肺癌有关。阿米脒阻断钾通道外流，增加动作电位持续时间，从而使钙通道开放时间更长。
另一种孤儿产品eltrombopag (Revolade, Glaxo-SmithKline)被设计用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。这种小分子药物是凝血素激素受体ttor的激动剂，并引起血小板计数的增加。
Eltrombopag
最后，TiGenix的chondroo - celect是首个获得EMA积极评价的先进治疗药物。这是一种由体外培养的软骨形成细胞(软骨细胞)组成的细胞药物，用于修复膝盖大腿骨末端的软骨缺损。软骨损伤很常见，但其自我再生能力有限。这些细胞取自患者自身健康软骨的一个小活检组织，在体外培养，然后在软骨手术中重新植入。
EMA新成立的先进疗法委员会，是为了反映人们对这类疗法日益增长的兴趣而成立的，评估了这种疗法。未来几年，像这样更先进的疗法将不可避免地进入市场，为目前选择有限或无效的患者提供治疗。
