继2018年在药品中检测出亚硝胺之后，这类杂质已成为制药界的一个紧迫话题。美国食品药品监督管理局、EMA和其他监管机构发布了新的规定，要求所有制药企业进行风险评估，并主动检测其产品中亚硝胺的含量
因此，对于制药公司和制造商来说，跟上这些最新要求是至关重要的。在本文中，SGS生命科学分析解决方案总监Houri Simonian博士将详细讨论全球机构对原药和产品生产过程中亚硝胺形成的测试和控制的要求。
亚硝胺是已知的环境污染物，存在于水和食物中，包括肉类、乳制品和蔬菜。但是，最近在多种药品中检测到亚硝胺后，它们成为制药公司的主要关注点，特别是因为亚硝胺被列为可能的人类致癌物。
ICH的M7致突变杂质指南将这组基因毒素归类为一组被称为“关注队列”的高效致突变致癌物的一部分。
它们在制药产品中的形成首次被强调是在2018年初。最初，血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦(缬沙坦)中高浓度的n -亚硝基二甲胺(NDMA)被意外地发现高于可接受限度。
这导致了进一步的研究，强调了它们存在于多种其他药物中，包括雷尼替丁、二甲双胍和其他arb。现在，药品和活性药物成分(api)的制造商必须采取措施，按照最新的监管要求控制亚硝胺的存在。
由于在不同市场的各种药品中发现亚硝胺杂质，国际监管机构已合作共享信息并为市场许可持有人(mah)发布指南。这些建议包括检测和识别药品中亚硝胺杂质的分析方法。
指南还描述了识别亚硝胺污染和形成的潜在来源的方法，以及在制造过程中控制或消除这些来源的方法。因此，提出了一个三步风险评估。
亚硝胺可以在生产过程的所有三个阶段形成(图1)。因此，应评估从原料药合成到最终产品包装的杂质形成风险。亚硝胺形成的常见来源是原料药和药物制造过程中使用的溶剂、试剂和催化剂(尤其是胺)。
图1:药物生产的三个阶段
其他来源包括水中亚硝酸盐或硝酸盐的存在以及使用的设备和起始材料的污染或交叉污染。
FDA指示制造商在2021年3月31日之前完成风险评估并报告结果。如果发现一种活性物质存在风险，mah应提交第一步反应，并进行药物或产品的第二步确认测试。如果没有发现风险，则应对成品进行风险评估，并在得出最终结论后提交结果。
如果在评估阶段确定了亚硝胺杂质的风险，那么mah必须对确定存在风险的产品进行确认性测试，并尽快报告任何确认存在亚硝胺的情况。根据产品的最大日剂量，提出了可接受的限度(表一)。
虽然不要求使用之前讨论过的已发布的测试和分析方法，但所使用的任何方法都应该是定量的、足够敏感的、经过验证的，并在符合gmp的设施中进行。应满足监管机构提到的loq和lod，以确保所使用的方法等效于已公布的方法。
表一:可接受的摄入量限制
如果使用基于限度的检测，则必须在风险评估文件中附有适当的科学论证，并有证据表明亚硝胺杂质浓度不会随时间增加。建议将药物用于适当的市场进行方法验证，如果可能存在多种药物强度，则应描述产品强度的选择。
此外，在开发分析方法时，有多个因素要记住。测试人员应考虑在水、塑料或橡胶制品等测试材料中存在微量亚硝胺所引起的任何干扰。亚硝胺的原位形成也是可能的，应予以考虑，如雷尼替丁在高温条件下的情况。
EMA提供了一个表来分析结果并确定杂质的根本原因。4如果在检测过程中检测到亚硝胺，在进行第三步之前，应查明根本原因并在报告中说明。如果未检测到杂质，应向适当的监管机构提交(或提供给)报告。
如果第二步的确认性测试证实亚硝胺杂质的存在，mah应实施变更，以防止或减少原料药和药品中的亚硝胺杂质。如果检测到的一种或多种亚硝胺杂质低于临时可接受限度，则应采取步骤确定其来源-以及相应批次所需的措施。
应查明根本原因，实施纠正和/或预防行动，并制定风险缓解计划，确保在产品保质期结束时，其含量始终低于临时可接受限度。
除了监管机构的指导外，还提出和/或提交了药典章节以供出版。5、6药典章节在评估和测试方面与指南保持一致，以及建议的可接受水平。几种使用GC-MS, GC-MSMS或LC-MSMS检测特定亚硝胺杂质的方法已经发表。
总论章还规定可采用替代方法检测和定量亚硝胺杂质;然而，这些方法必须在实际使用下进行验证，以满足各自的性能特征标准，如选择性、灵敏度(LOQ)和回收率。
根据新规定，几乎所有药品都必须进行亚硝胺检测。全球监管机构要求所有制造商和mah在规定的截止日期前执行并提交适当的风险评估。即使是计划提交或已经提交的药品也需要对亚硝胺杂质的潜在存在进行风险评估。
如果已经确定可能存在亚硝胺，则要求MAH提供风险评估和缓解战略，以及确认性测试计划或测试数据。目前，只有不含任何化学辅料的生物制品才可免于亚硝胺检测。
监管机构处理亚硝胺形成的全球办法显示了这个问题的重要性。FDA、EMA和HC以及世界上许多其他地区的机构正在合作共享信息，以协调一致的努力使其要求和行动在全球范围内保持一致。
参考文献
