本文描述了在连续生产过程中，为优化涂层工艺参数(喷涂速率、入口空气温度、入口气流)、用于口服固体剂型的掩味涂层的配方和功能所做的工作
连续生产(CM)是当今制药行业的主要趋势。短的开发时间和技术灵活性与开发和生产期间的成本效益相匹配，以及不断创造高质量的剂型，是这一举措的一些主要原因。1
CM的一个关键要素是混合、造粒、压片和薄膜涂层等单元操作的集成。特别是，需要优化涂层工艺，以便在不影响涂层质量的情况下缩短工艺周期。
从质量设计(QbD)的角度来看，涂层功能和均匀性是潜在的关键质量属性(cqa)。一致地，这些参数需要特别注意，特别是关于影响药物释放的聚合物;涂层均匀性的任何变化都可能导致偏离预期的药物释放模式。2
一个这样的例子是使用功能性薄膜涂层聚合物来掩盖口服固体制剂(OSD)的味道。味道掩盖通常用于克服活性药物成分(API)的苦味或令人不快的味道，从而提高患者的依从性和可接受性。
甲基丙烯酸甲酯(MMA)和二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DEAEMA)共聚物(Kollicoat Smartseal)已被设计用于此类应用(图1)。在中性或基本pH值下，阳离子聚合物不溶于水，以确保有效地掩盖唾液中的味道。在pH值低于5.5时(例如在病人的胃中)，它很容易溶解，允许活性物质立即释放。3.
图1:Kollicoat Smartseal是一种甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)共聚物
用于涂层试验的片剂芯由74.0% Ludipress LCE(共加工乳糖和聚维酮)，5.0% Kollidon CL-F(交叉聚维酮，B型)，5.0% Kollidon VA 64(聚维酮)，全部来自巴斯夫，15.5%咖啡因无水0.2-0.5 (Siegfried)和0.5%硬脂酸镁(Baerlocher)组成。
味道掩盖功能由不同等级的Kollicoat Smartseal提供:Kollicoat Smartseal 30 D是MMA和DEAEMA的低粘度水分散体，而Kollicoat Smartseal 100 P是聚合物的喷雾干粉级。
使用了基于相同聚合物的三种不同配方策略:含有Kollicoat Smartseal 30d、Kollicoat Smartseal 100p(喷雾干粉级，再分散)的配方，以及Kollicoat Smartseal 100p的有机溶液，使用GEA涂布器进行评估(图2)。
Kollicoat Smartseal 30 D的微碱性乳白色分散体与额外辅料直接配制(表一)并应用于咖啡因片剂。相比之下，粉末级Kollicoat Smartseal 100p在使用前必须通过添加有机酸(琥珀酸)重新分散在水中。
图2:本研究所使用的GEA涂布机的设计
所有的水配方都需要增塑剂来降低聚合物的最低成膜温度(MFFT)(~57°C)，并降低形成的薄膜的脆性。
在选择增塑剂时，重要的是要考虑到一些增塑剂(如柠檬酸酯)在碱性水环境中容易水解，并可能导致游离酸的形成，抵消阳离子聚合物的功能。4鉴于此，并由于其在制药工业中被广泛接受，本研究选择了o -乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)。
亲脂性抗氧化剂，丁基羟基甲苯(BHT)被用来稳定聚合物的氨基酯部分，从而避免任何潜在的膜涂层随时间变黄。如表一所示，使用了其他辅料，如防粘剂(滑石粉)或着色剂(Ponceau 4R HC)。
用丙酮-异丙醇混合物(1:1)制备Kollicoat Smartseal 100p的有机溶液。由于分散在水中的聚合物的成膜机制与溶解聚合物的成膜机制有本质的不同，因此必须对增塑剂和其他添加剂进行测试。有机Kollicoat Smartseal溶液使用各自的配方(F5-7)进行了测试。
所有7种配方均在固体物质含量(SMC)为20%的情况下应用。此外，水配方F2和F3涂覆了30%的SMC。三公斤未涂层的片剂被送入GEA涂布机的全穿孔涂层轮。
在入口空气温度为45-70℃，入口风量为200 - 250 m的条件下，采用不同的喷射速率(45-120 g/min)3./小时。以1、2、3、4、5、6、7和8 mg/cm的剂量对咖啡因片进行取样2涂层的水平。
含水包衣配方(F1、F2和F3)含有0.4% Ponceau 4R HC 70% E124，以其作为视觉示踪剂，确定每片包衣量。该着色剂在509 nm处的UV/VIS光谱中具有较高的比吸收率，而配方中的其他成分不影响着色剂的测定。
这些药片的样品(n=5)分别溶解在200 mL 0.08 n HCl溶液中。由于聚合物不溶于水，但易溶于酸性介质(pH≤5.5)，因此选择0.08 N的HCl溶液进行样品制备。
这些样品通过0.45 μ m注射器过滤器(PVDF或PTFE)，然后在配备1厘米比色皿的Agilent 8453 UV/VIS光谱仪中测量。Ponceau 4R HC信号(波长509 nm)与涂层用量直接相关。
由于在丙酮/异丙醇中不溶性，Ponceau 4R HC不能作为示踪剂加入溶剂型配方(F5和F7)。使用原子吸收光谱法(ICP-OES Agilent 5100 SVDV)测定这些片剂的涂层用量。
除了定量片剂上的涂层水平(含量均匀性)外，还评估了所涂涂层的均匀性(厚度均匀性)。这是通过扫描电子显微镜(SEM)显微照片的视觉检查来完成的。
使用ERWEKA的标准USP溶解仪2 (Paddle)，配备连续在线紫外测量(Agilent 8453)，用于溶解测试。由于味觉掩蔽功能针对口腔唾液，因此使用pH 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶解介质(700 mL±1%，37°C±0.5 K, n=3)。
功能性涂层的标准是在>30分钟内未检测到药物释放(±1%)。用HCl缓冲液(pH 1.1)测定味掩片(700 mL±1%，37℃±0.5 K, n=3)的即刻释放特性。
仅使用一个喷嘴，可在不到10分钟的时间内将3公斤的批次以高达8毫克/厘米的水平涂覆2．考虑到GEA涂布机可能具有较高的喷涂速率，即使是很小的采样时间变化也会导致应用涂层水平的偏差。
同样，比较同一批次内每片聚合物的用量，标准偏差为±0.1-0.4 mg/cm2被认为是可以接受的(n=5)。一般来说，涂层水平越高，相对标准偏差越低。
在测试的最大增重为8毫克/厘米时2的相对标准偏差为2-7%。降低喷涂速率对涂层均匀性无影响，增大进风量对涂层均匀性无影响。建议温度为70°C，特别是在涂层水平低于3mg /cm时2．
单片包衣均匀性如图3所示。在曲率顶部和边缘周围发现了相似的薄膜厚度，即使在低涂层水平。
图3:采用Kollicoat Smartseal 30 D涂层(F2) 3mg /cm²的片剂横截面，使用GEA涂布机
值得注意的是，基于Kollicoat Smartseal 30 D的水性配方(F2)需要大约4 mg/cm的涂层水平2以确保完整的味觉屏蔽功能超过30分钟(图4)。
相比之下，再分散的Kollicoat Smartseal 100 P配方(F3)需要明显更高的涂层水平才能满足相同的标准。Kollicoat Smartseal 100p的有机溶液即使低于3毫克/厘米也能提供掩味功能2，表现优于其他两种表述概念。
图4:磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 30分钟后释放的药物量，取决于配方概念和涂层水平:Kollicoat Smartseal 30 D (F2)，再分散的水溶液Kollicoat Smartseal 100 P (F3)和有机Kollicoat Smartseal配方(F5)(平均值[n=3])
所有的水配方都喷上了20%和30%的固体物质含量(SMC)，从而比较了不同SMC下的两种配方方法。对于每种水配方，20%和30% SMC之间的功能差异可以忽略不计。通过选择更高的smc，可以在更短的周期内提供完整的味道屏蔽功能，从而进一步优化该过程。
将Kollicoat Smartseal配方应用于GEA涂布机的片芯，可以获得均匀的涂层层，与测试参数或配方无关。这已被证明适用于批次内每个片剂的聚合物用量，以及单个片剂周围的涂层层(SEM)。
实际和目标涂层水平之间的任何差异都可以归因于(预期的)喷雾损失和采样程序。
作者:Ivan Bogaerts, Leslie Van Eeckhout, Frederik Detobel, GEA通讯作者，我需要好好；Thorsten Agnese, Florian Bang，巴斯夫通讯作者，尼尔斯·Rottmann
由于喷涂速率对涂层批内均匀性没有影响，因此可以采用较高的喷涂速率来优化工艺时间。由于较高的入口风量不允许更快的喷雾速度，入口风量为200米3./h为本研究中所做试验的推荐值。减少空气消耗有助于节约能源和成本，并减少该过程对环境的影响。
所有测试配方均符合预先定义的>在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中30分钟涂层稳定性的标准，具有完全的味觉掩蔽功能。然而，三种配方概念在性能上存在差异，特别是在所需的涂层量方面。
有机配方表现出最好的性能，可能是湿度敏感原料药的首选。与再分散的Kollicoat Smartseal 100 P相比，基于Kollicoat Smartseal 30 D分散体的水配方在较低涂层水平下表现出更好的味道掩盖能力。
这并不出乎意料，因为Kollicoat Smartseal 100p需要部分中和才能重新分散。由于盐的形成，琥珀酸可以稍微增加阳离子聚合物的亲水性和溶解度。
在不影响涂层质量的前提下，短的涂层周期是CM的先决条件。在GEA涂布机中测试了一系列口味掩盖配方，从而获得了提供高水平涂层均匀性和功能性的稳健工艺。在测试范围内，改变喷涂速率和入口风量都不会影响涂层的均匀性。
为了保证功能涂层的最佳性能，需要足够高的温度。改变SMC对味觉掩蔽功能无影响;30%的SMC保证了经济加工。
Kollicoat Smartseal 100p有机溶液在涂层水平小于3 mg/cm时表现出最佳的掩味性能2．因此，建议使用有机涂层配方，如果需要最低涂层水平，而不影响味道掩蔽性能。
如果有机涂层不是一个选择(由于安全或设备限制)，Kollicoat Smartseal 30 D的水分散体提供了一个合适的替代方案(涂层水平略高)。部分中和后再分散的Kollicoat Smartseal 100 P需要明显更高的涂层水平才能提供相同的味道掩盖性能(与分散体或有机溶液相比)。
根据唾液中的释放速率和涂层用量，粉末级的水配方可能仍然可行。
参考文献
