口服分散微型片剂是一种药物剂型，可以帮助改善儿童和其他难以吞咽传统片剂的患者的依从性。研究表明，直接压缩级异麦芽(galenIQ 721)具有良好的感官特性，是一种很好的填料粘结剂
在任何医疗保健治疗中，患者的依从性都是关键。然而，根据NICE(国家健康和护理卓越研究所)，三分之一到一半的长期疾病处方药物没有按照建议服用。1
尽管NICE的定义是药物包括口服片剂、糖浆、软膏、眼药水和栓剂，本文将重点讨论如何改善口服片剂的依从性，特别是在难以服用常规药物的患者群体中。
有很多病人做过吞咽困难(吞咽困难)，而其他人可能有格式，口味和质地偏好。为了促进这些患者以及其他患者的依从性，配方师开发了新的片剂配方，包括微型片剂、经口分散片剂(ODTs)和经口分散微型片剂(odmt)。
Minitablets
微型片剂没有统一的定义，但它们通常被认为是直径为2-3毫米的压缩片剂(图1)对于幼儿来说，是糖浆的一种有价值的替代品，实际上可能比液体配方更容易被接受。2也可作为其他吞咽困难患者和老年患者的一种合适的给药方式。
图1:迷你片剂通常被接受为直径为2-3毫米的压缩片剂
微型药片可以使用常规的旋转压片机和适当的多尖冲头来制造(图2)。由于其体积小，其生产在混合均匀性、流动特性和质量均匀性方面存在挑战。因此，填料粘合剂的选择很重要:它需要具有粉末和压缩特性，在低压缩力下促进高含量均匀性和相对较高的片剂硬度。
图2:迷你药片是在常规旋转压片机上使用多尖冲头制造的(中间)
口分散片和口分散微片
口腔分散片(ODTs)是不用水或咀嚼即可在口腔中迅速分解或溶解的片剂。它们对儿科和老年人群特别有利。当以小片剂的形式递送时，崩解时间可以显著缩短。
近年来，用于儿科的经口分散微型片剂(ODMTs)的开发越来越重要;一项研究调查了异麦芽作为填充粘合剂的可行性，它以其令人愉悦的感官特性而闻名。3.
在这项研究中，有效药物成分(API)是马来酸依那普利，一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，用于治疗各种疾病，包括心力衰竭、高血压和高血压急诊。它被列为基本药物，强调儿童需要适当的剂量治疗。4
异麦芽是从蔗糖中提取的多元醇，由两种相互非对映体的双糖醇组成:6-O-α- d -吡喃葡萄糖苷- d -山梨醇(GPS)和1-O-α-D-glucopyranoside-D-mannitol-dihydrate (GPM)。团聚异麦芽具有良好的压缩性、流动性和和易性，被广泛用于直接压缩片剂的填充粘结剂。
GPS和GPM的比例会影响异麦芽的水溶性。GPS与GPM比例为1:1的异麦芽糖在20℃时100g的水溶解度为25 g，而GPS与GPM比例为3:1的异麦芽糖的水溶解度为42 g。
表一显示了每种粉末的典型特性。图3显示了每种类型的多孔结构和球形颗粒形状-促进粉末混合物良好混合和高含量均匀性的特征。为了开发用于本研究的odmt，使用了较高溶解度的团聚形式(3:1 GPS:GPM)。
表我:典型的凝聚异麦芽特征
1:1 GPS:流量 |
3:1 GPS:流量 |
|
20°C在水中的溶解度(g/100 g) |
25 |
42 |
堆积密度(g/L) |
400 |
400 |
抽头密度(g/L) |
480 |
480 |
休止角(°) |
38 |
37 |
高含量均匀性和低质量变化，同时使用多尖冲孔模具是低剂量微型药片的关键质量属性。通过直接压缩实现含量均匀性的能力与原料药和辅料的物理性质、存在的量、由此产生的流动性、混合和片剂工艺有关。
在本研究中，为了生产含有1 mg剂量的马来酸依那普利的odmt，马来酸依那普利(16%)、3:1 GPS:GPM聚块异麦芽糖(79%)和交联聚乙烯吡咯烷酮(4%)作为超级崩解剂，在Turbula混合器中混合15分钟。
然后加入硬脂酸镁(1%)作为润滑剂，并将配方再混合2分钟。然后在旋转压片机上使用2毫米19尖冲头和5-6 kN (71-85 MPa)的压缩力将该混合物压缩成6.25 mg的圆形双凸片。
图3:聚块异麦芽的扫描电镜图像:左= 1:1 GPS:GPM;右= 3:1 GPS:GPM (Philips XL-30 FEG)
研究结果
对其崩解时间、溶出动力学、质量变化、含量均匀性、可接受值及一些稳定性属性进行测试。采用Kleinebudde开发的方法测定崩解时间。5
一个ODMT被放置在一个有机玻璃圆筒中，然后在顶部和底部用一个710微米的筛网锁定。将锁紧的圆筒放入常规解体仪中，用金属盖称重。在37±2°C的脱盐水中测定6种odmt的崩解时间。
根据USP 39-NF 34专著，溶出试验在篮子装置中进行。以50转/分钟的速度搅拌磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，测量API释放量。波长设置为208 nm。
质量变化与Ph.Eur进行内联。2.9.5.随机选择20个迷你片，用分析天平称重。采用Thabet和Breitkreutz开发的UV-VIS耦合高效液相色谱法测定含量均匀性。6
目的:根据ph值测定马来酸依那普利的验收值。2.9.40，将10小片溶解在50/50乙腈/磷酸盐缓冲液(pH 2.2)的流动相中，并通过0.45 μ m聚丙烯膜过滤器过滤，然后注入20 μ L该溶液。
研究在Nucleosil RP-18色谱柱(240 x 4 mm, 5µm孔径)上进行，温度为30°C，流速为0.7 mL/min。测定吸收的波长为220 nm。
测定了ODMTs的抗拉强度、API释放量和崩解时间，以确定其稳定性。每批样品都储存在环境条件下的聚乙烯袋中，未保护的样品也在40°C/75%相对湿度的加速稳定条件下按照世界卫生组织稳定性指南进行测试。7
在常温条件下存储的批次在5、6和7个月后进行分析，而在加速条件下存储的样品在1、2和3个月后进行分析。片剂性能见表二。溶解度测量如图4所示。
财产 |
方法 |
最初的 |
6个月后 |
硬度(N) |
Ph.Eur。2.9.8 |
4±1 |
4±1 |
解体时间(s) |
改进方法。2.9.1 |
9±2 |
7±3 |
验收值(AV) |
Ph.Eur。2.9.40 |
15 |
|
质量 |
Ph.Eur。2.9.5 |
符合 |
表二:平板电脑属性
图4:马来酸依那普利ODMTs的溶解
结果表明，在较低的压缩力下，可以获得足够硬的马来酸依那普利ODMTs。odmt含量均匀性的验收值(AV)≤15，符合规范要求。他们的变化符合哲学。
稳定性试验期间，两种贮存条件下ODMTs的崩解时间变化不大。然而，初始和后稳定性测量表明，他们满足Ph.Eur。180秒的崩解极限和30秒的美国FDA崩解极限。
本研究表明，以聚团异麦芽为填料粘合剂，直接压缩可成功生产低剂量马来酸依那普利或可分散微片(ODMTs)。因此，聚块异麦芽级galenIQ721可推荐作为便于制造或分散微型片剂的填料粘合剂。
参考文献
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