药物设计创新和进步的新时代，以及细胞和基因疗法(cgt)等方式，导致了在广泛的治疗领域有前景的新疗法的发展;这些疾病包括罕见病、遗传疾病、各种癌症和肌肉骨骼疾病
更复杂的治疗方式需要更具挑战性的分析方法。生物制药公司不仅需要克服建立强大的分析方法来测试其CGT产品的困难，还必须确保在快速变化的立法环境中遵守法规。
在本文中，BioAgilytix的首席科学官，新万博体育m吉姆·麦克纳利，为生物制药行业在将CGT产品推向市场时所面临的挑战和生物分析障碍提供了独特的见解。他还探讨了可以采取的策略，以减轻这些困难的影响，从提前计划，以防止供应延误和外包，以减轻产能和合规负担。
尽管第一次基因治疗试验是在20多年前进行的，但基因治疗试验中严重不良反应的高度宣传实例导致了安全性问题和CGT领域的缓慢增长。1、2随后的治疗主要针对预后差的罕见和孤儿疾病，其收益超过了安全风险。
随着工程技术和技术的进步，cgt自首次使用以来已变得更加安全，鼓励生物制药公司探索其在更广泛的治疗领域的应用。
自2017年第一种CGT疗法获得美国FDA批准以来，很快就有了更多的CGT疗法(到2022年增加到22种)。预计这一数字将进一步增加，目前正在进行1000多项cgt临床试验。到2025年，FDA预计每年将批准10-20种CGT产品。3.
这些疗法的日益普及反映在全球CGT市场上，该市场在2021年的价值为49.9亿美元，预计到2027年将以39.62%的复合年增长率(CAGR)增长至369.2亿美元。4
生物制药开发人员对cgt的兴趣越来越大，这是由于其安全性的提高，以及与更传统的治疗方法相比，它们提供的额外好处。与常规输注不同，cgt有可能在数年内保持其治疗效果。
这可以大大减轻患者的治疗负担，并通过减少住院次数来抵消前期治疗费用。生物制药公司也开始认识到cgt在罕见疾病以外的治疗领域的潜力，旨在进入患者群体更大的领域。
随着cgt潜力的扩大，对该领域开发和生物分析专业知识的需求也在增加。与许多药物项目相比，这些疗法在整个开发和临床支持过程中往往具有更高的生物分析负担，需要复杂的方法来阐明复杂的cgt。
重要的是，那些在这一新领域拥有经验和专业知识的人要建立健全的生物分析项目。检测方法必须设计为可能持续长达10年的临床项目服务，并考虑到未来可能出现的监管要求的任何变化。在这些项目的整个生命周期中，预计会有许多挑战，因此，它们需要强有力的生物分析分析方法的开发和交付，以确保cgt成功地推向市场。
随着生物制药公司开始将重点转向这些新的药物模式，他们必须考虑新的生物分析平台。这些平台必须包含能够定量和检测CGT药物产品的技术，并随时间监测它们的存在和活性。在良好实验室规范(GLP)条件下，以前用于其他领域的技术现在被严重依赖于cgt的生物分析，包括以下条件:
定量PCR (qPCR):qPCR作为一种基于分子的检测遗传物质的定量工具，可以通过从非常少量的样本物质中扩增遗传物质来检测特定转基因的存在。这种PCR方法可用于分析基因编辑的细胞，以及检测可能传播到环境中的病毒载体的存在。
流式细胞仪:由于细胞本身就是药物，因此在整个细胞治疗的发展过程中，对基于细胞的分析是非常依赖的。由于流式细胞术被用于检测和表征这些细胞，同时还测量患者对它们的免疫反应，因此它是CGT发展的重要工具。
酶联免疫吸附点(ELISpot):elisa试剂盒可用于定量测量单细胞细胞因子的分泌，提供有关cgt的细胞免疫应答程度的信息。例如，ELISpot可用于检测可能影响病毒载体基因治疗结果的T细胞反应。
更重要的是，可以评估细胞免疫原性的分析也被放置。在过去，生物分析项目经常强调通过测量血液中的抗体来确定免疫反应程度的重要性。
与抗体反应相比，cgt的细胞反应可能更有效，也可能更具有临床相关性。然而，分析细胞反应需要从患者身上抽取更多的血液，以及其他纯化和分离细胞的方法。也有额外的样品后勤储存细胞，以保持活力，而不是简单的冷冻方法涉及血清储存。
从历史上看，许多这些技术不会被常规用于药物药代动力学的评估。这意味着对分析设计的指导是有限的，需要广泛的专业知识和强大的分析理解来开发可靠的分析方法。事实上，当药物可以复制并随着时间的推移而“死亡”时，药代动力学就会面临完全不同的挑战。
项目的生物分析要求在很大程度上取决于正在开发的CGT产品的类型。这在观察两种类型的细胞治疗时是显而易见的:自体和异基因治疗。
异基因细胞疗法:由于异体细胞疗法将供体细胞引入患者体内，与自体细胞疗法(涉及编辑患者自己的细胞)相比，它们具有更高的安全风险。与异体细胞疗法相关的最大挑战是确保外来细胞不被排斥。生物分析将需要描述细胞治疗供体细胞本身以及患者对供体细胞的免疫反应。
自体细胞疗法:由于这些细胞更有可能被识别为“自我”，对药物的免疫反应就不那么令人担忧了……但仍需要监测。然而，由于从技术上讲，每个患者的细胞都是药物，因此需要对每个接受治疗的患者的细胞进行效力和安全性测试。
因此，自体细胞疗法需要大量的生物分析测试。每一种检测方法都必须设计成适合于检测来自许多个体的细胞，并设计得足够可靠，以考虑患者样本之间可能的差异。
无论哪种类型的CGT项目和生物分析要求，与其他生物疗法相比，与CGT项目相关的分析数量通常要多得多。在cgt的生物分析中采用的每个平台也将固有地产生比评估不太复杂的生物疗法时产生的更多的数据;在流式细胞术中尤其如此。在这些庞大而复杂的数据集中确定哪些数据是相关的是一项艰巨的任务，将需要大量的原始计算能力。
因此，cgt的生物分析评估可能是一个非常漫长、昂贵和耗时的过程。因此，必须优化这些流程，以实现快速上市和向患者提供基本药物。数字化、自动化和电子文档都应考虑提高cgt生物分析的效率和沟通。
由于CGT领域相对较新，目前很少有关于评估这些药物的最佳生物分析实践的指导。因此，那些进行生物分析的人将负责建立足够强大的实践，以适合临床项目期间使用，并在设计时考虑到潜在的监管变化。
在CGT领域寻找具有相关专业知识和经验的人员，以确保药物通过开发管道获得批准是一项重大挑战。许多生物制药公司已经意识到围绕CGT开发空间的技能差距，这种差距源于对CGT兴趣的突然激增和需求的增加。然而，找到经过适当培训、能够在GLP或良好临床实验室规范(GCLP)条件下工作的生物分析科学家也存在障碍。
能够建立强大的生物分析平台的科学家不仅要对药物有深刻的科学理解，而且要了解围绕药物的法规和合规问题。他们将知道生物分析数据将如何影响临床设计，临床研究如何执行，以及它如何影响整个生产过程。
他们也将有信心接触并获得相关监管机构的建议。因此，必须得到拥有丰富生物分析专业知识和对发展真正理解的科学家的支持。通过这种方式，尽管试剂、设备和期望发生了变化，生物分析项目将能够在多年内返回质量相当的数据。
即使开发了一个强大的生物分析程序，在执行过程中仍可能出现一些挑战。在COVID-19大流行之后，供应链延误的问题日益明显。随着对COVID-19基本治疗方法和疫苗的迫切需求，生物制药行业的需求激增。
因此，非临床研究所需的样品、试剂和动物一直供不应求。由于需求增加和愿意旅行的献血者减少，商业上可获得的人血清样本特别难获得。
克服这一挑战需要战略规划，并且需要在CGT药物开发过程中尽可能早地进行。谨慎的供应链管理以及基本生物分析耗材的批量订购和储存有助于减轻未来可能出现的延误所造成的影响。
COVID-19治疗方法和疫苗需求的增加也导致生物分析能力和能力要求的提高。然而，对于开发商来说，总不可能一次性投入大笔资金用于扩建项目以满足需求。
生物制药公司应考虑外包给有足够能力和能力支持项目的专门临床研究组织(CRO)合作伙伴。
这些cro还应具有存储进行分析所需材料的能力，以避免延误。
通过外包给可靠和透明的合作伙伴，生物制药公司还可以转移监管合规的负担。考虑到GLP和GCLP设计的设施，并在广泛的CGT项目中拥有经验，cro能够确保符合法规要求。
cro也经常处于监管变革的前沿，并可能参与帮助塑造未来的监管。这在不断变化的环境中是至关重要的，在这种环境中，赞助商可以从与该领域许多不同赞助商合作的CRO的广泛经验中受益。
显然，必须克服许多生物分析障碍，以确保CGT产品能够得到验证并进入市场。建立一个健全的生物分析计划依赖于找到既对分子生物学有深刻理解又对CGT开发过程有深刻理解的科学家。生物制药公司还需要仔细考虑他们是希望自己拥有供应管理、产能和监管合规负担，还是将这些外包给有经验的cro。
参考文献
