在与沃特斯公司生物加工全球营销经理Nick Pittman和Magnus Wetterhall的谈话中，Kevin Robinson博士探讨了与生产生物制剂有关的一些大问题，如何克服这些问题，以及沃特斯正在做些什么来帮助科学家加快为有需要的患者开发新疗法的过程
马格努斯说，这些都是相当大的问题需要回答，但当涉及到制造生物制剂时，关键是我们正在使用活细胞。传统上，研究的重点一直是合成化学品和/或相对容易生产的小型药物;在生物加工中，我们处理的是活的生物体，它们被设计成表达某种分子。
它不仅必须是正确的分子，而且，如果你把一种合成药物比作一块乐高积木，那么这种生物药物本质上是数千个乐高元素的组合。不仅如此，生物可以进行修改，所以有很多复杂的因素需要考虑。而且你必须让汤——细胞培养——正确，因为没有正确的条件，表达系统将无法按计划工作。
因此，首先重要的是以高产量和安全的方式表达感兴趣的分子(例如单克隆抗体)，然后纯化它。有许多内部和外部的影响——或者如Magnus所描述的那样，曲折——可以影响制造过程。
从本质上讲，需要克服的主要障碍是分子的大小、过程修改的方式、杂质的去除，然后使其稳定和安全地提供给患者。
从流程工程师的角色退一步，Nick评论了制药公司作为商业实体正在努力实现的目标。他们想要创造产品，并尽快将产品推向市场。在竞争中保持领先意味着更长的排他性，这在今天的市场上是至关重要的，但它也带来了成本效益。
生产生物制剂是昂贵的，我们听说一些先进疗法的价格令人难以置信，但这是因为生产这些药物非常复杂。因此，无论是在投资回报方面，还是在使患者更能负担得起药物方面，速度都是至关重要的。
然而，尽管有任何利他主义的愿望，安全是不容谈判的;任何违反注意义务或在标准和产品上的妥协都是不可接受的。同样，我们已经阅读了媒体报道，看到了负面报道，这对一个组织来说可能是毁灭性的。因此，尽管能够更快更便宜地完成任务是最理想的，但质量始终是最优先考虑的。
马格努斯完全同意这一观点，并指出，与过去的重头戏相比，企业不太倾向于投资于大型专用设施。我们已经看不到这种类型的产品了。他补充说，现在，它更加模块化，所以你可以根据，例如，应对大流行爆发的需要，调整和改变你的流程。重要的是要有灵活性，能够在同一工厂生产不同的模式。
与20-30年前相比，今天的产品渠道非常多样化;有单克隆抗体，亚基，双和三特异性，片段和基于mrna的部分，仅举几例。所以你必须能够处理各种各样的产品，也可能在一个设施里进行不同的活动。正如Nick所提到的，如果你想通过制造管道推动更多的产品，速度和敏捷性都是至关重要的。
该行业正在努力解决的另一个问题是寻找熟练人才。令人遗憾的是，化学已经失去了吸引力，特别是因为对训练有素的员工的需求正在增加。马格努斯指出，是的，自动化可以发挥作用，并消除某些人工处理步骤，但你仍然需要合格的人员，全自动实验室的概念还有很长的路要走。1
此外，整个行业仍然面临着重大的供应链问题。马格努斯解释说，更具体地说，公司想要做的是确保供应安全;区域采购不再是100%可靠的，这意味着你必须从不同的地区确定第二个或第三个供应商。
你不能依赖于单一的供应商。如果我们看看当今世界正在发生的事情;无论是大流行、冲突等，重新思考如何操作你的生物处理生产线和确保你的供应是极其重要的。
即使是现在，我也不确定我们是否恢复了速度，比如在确保部件或生物反应器袋的供应方面。新冠疫情后的等待名单非常长，供应短缺可能导致基础化学品生产和/或生物生产关闭。
此外，我们还需要采用可持续的解决方案，我们正在处理几个最关键的供应安全痛点。我说的不仅仅是接收货物，制药公司还必须能够交付他们生产的药物。
不得不停止生产生物药物，无法向患者供应药物，将对组织的底线和声誉产生巨大影响——这将是无法获得原材料的最坏结果。
当然，你可以减少消耗的量，限制使用的缓冲液的量等，并加强你的生物处理，比如以一种新的方式将水视为一种资源，但有一些限制和捷径是不能走的。
Nick补充说:在节省成本和时间以及消耗品方面，如果你有一个迭代过程，你可以做的一件事就是减少试错步骤或阶段的数量，从而减少对这些物品持续供应的依赖。当然，这是人们关注的问题，只要不影响成品的安全。
沃特斯公司在这里的地位非常好，因为我们强大的供应链，许多公司都渴望与我们合作。我们是一家拥有全球制造和分销能力的大型组织。对于那些生产并需要能够发布需要特定消耗品的归档产品的供应商来说，这是非常有价值的。
一旦你有了一个归档的流程，改变任何方面都是一个巨大的后勤和管理挑战;人们希望尽可能地避免这种情况。因此，无论是短期还是长期，我们都非常专注于消除供应中的任何漏洞，并保持我们的客户和我们的业务。
谈到该行业的另一个大趋势，讨论转向使用人工智能(AI)和虚拟现实来增强流程优化。机器学习之类的技术能否帮助迭代过程变得更短、更有效，同时更安全、更合规?
尼克表示，流程优化的想法非常接近沃特斯目前正在研究的核心。他继续说，从本质上讲，不一定是人工智能，而是能够做出明智的决定，并将这些过程自动化。
如果你想想生物制剂的开发方式，过程强化是关键;我们正在研究如何给反应堆供能，这样里面的活细胞就能以正确的产量和质量产生所需的产品。
有一大堆参数会影响这一点，即使是pH值或温度的微小变化也会对另一端的结果产生巨大影响。因此，例如，LC-MS分析测试对于了解这些产品属性(如纯度和识别变体)是绝对关键的。
然而，从历史上看，这种技术相当耗时、复杂，而且通常是离线过程。培养一批标准单抗可能需要2周时间;然而，从集中分析实验室接收该批次的分析测试数据可能需要6-8周。
现在，如果你试图通知一个需要2周的过程，而需要8周才能得到结果，这是一个巨大的瓶颈!没有人能等上一个月再决定如何进行下一个工艺开发实验。他们将利用现有的信息，而这些信息非常有限。
因此，我们BioAccord™系统背后的理念，例如，它是一个高性能的LC-MS系统，但也简单易用。它是为那些不是质谱专家的人设计的，仍然可以提供有价值和准确的信息。
把它放在生物反应器旁边，突然之间，工艺工程师就不用浪费几天或几周的时间等待结果了。它使他们能够在流程实际运行时做出接近实时的操作决策，而不是在流程完成后。2
Magnus补充说，能够做出明智的决策是至关重要的，我们相信这个系统——这是迈向过程分析技术(PAT)和设计质量(QbD)的一步——有助于成本管理和过程开发。在早期阶段获得正确的加工参数非常重要，因为一旦你开始商业规模的生产，你就不会想要进行修改或更改。
我们正在开发的PAT工具旨在提供更多的数据，灵活地查看不同的模式或组件分析，并与集成的工作流连接。例如，我们无法提供提供即时反馈的内联MS解决方案，但我们正在开发一种在线工具，可以从MS中获取数据并快速转换信息。
这将转化为更快的工艺开发，更好的控制制造环境，也许还与人工智能相关，即信息平台的集成。这些都是沃特斯提供的解决方案，它超越了简单探测器的数据采集。
Magnus指出，在线/在线过程监测也可以用作质量控制工具;一旦你优化了你的参数，你想要最小化波动。
实时数据收集当然有助于你做到这一点;防止偏差意味着您可以自信地发布安全的最终产品供患者使用，这始终是最终目标。由于没有进行必要的测试，你可能会释放一种你不完全了解的生物制剂，这种风险等同于数百万美元的收入损失，毫不含糊地说，这些损失将付之一炬。
尼克补充说，还有环境方面的因素需要考虑;高效的工艺意味着更少的浪费、更低的能源和原材料成本。更短的停机时间和更快速的工作能力都有助于更可持续的运营，同时要牢记安全。
质谱(MS)等技术提供了额外的数据，使您对正在使用的产品的质量更有信心，这为您提供了另一个级别的安全性。
我们并不期望用MS取代生物反应器中的每个传感器，但我没有看到许多其他技术能够提供相同水平的性能或功能，并且在实验设计和影响产品属性方面补充现有解决方案。而这只有通过对过程的理解才能实现。
在沃特斯，我们是LC-MS分析解决方案提供商;但是，为了改善我们的服务，我们一直在进行一些我认为值得一提的开发，Nick补充道。例如，我们已经与Sartorius合作，它正在产生大量令人兴奋的数据和潜在的基于云的解决方案。3.
我们最近还开设了第二个沉浸实验室，这次是在纽瓦克(美国特拉华州)，专注于推进生产和表征生物疗法的工业流程。4
谈话即将结束，Nick和Magnus评论了这类技术开发和实现背后的关键驱动因素。马格努斯说，倡议已经实施了一段时间，但COVID大流行突出表明需要采取一些行动。
因此，监管部门和生物制药行业携手加快了安全疫苗的高效生产。它表明事情可以做得更快，过去几年的影响仍在发挥作用。
然而，这是一个令人兴奋的时代，结果肯定会是过程强化、自动化和质谱分析的增加;在所有这些新模式下，灵活性将是关键。
未来，制造商可能需要更快速地适应和应对外部因素，特别是在供应安全方面。下一个在哪里?“我希望我有一个水晶球，”Magnus补充道，“但我知道有越来越多的监管/压力要求尽量减少动物试验，这将从根本上影响药物的开发和批准等等。”
我们才刚刚开始探索广阔的可能性海洋，模块化、敏捷性和数字化将在其中发挥重要作用。例如，对于个性化药物，我们需要为每个患者提供小型化的生产设施，看到这些创新技术的出现是令人兴奋的。
我认为我们可能还会看到更多的应用于现有的模式，如核酸和mRNA疗法，这些疗法正在快速发展。生物制药管道的多样性将需要更多地利用强大和可靠的分析;作为一家公司，我相信沃特斯完全有能力满足这些需求。
参考文献
