建立一个设计空间允许outcome-specific参数的全面检查和识别给定过程失败的边缘
实验设计(DoE)正变得越来越接受制药行业的制造商和监管者。战略包括一系列的实验,旨在让统计相关信息过程中的多个因素同时,而不是依靠大量的个人实验。
它不仅有可能在短期内节省大量的时间和成本,能源部允许最优条件迅速建立,移动项目更快地进入工厂。
应用统计工具和同时改变多个因素在任何实验中删除需要运行每一个排列组合的所有因素在不同水平来确定生产的最优条件。能源部提供洞察力有关个人因素或因素的结合,以及它们是如何影响这个过程。
能源部还突显出潜在的因素之间的相互作用,通常不可能观察到与传统的一个变量(OVAT)方法。协同效应,无论是积极的还是消极的,否则会错过。通过研究不同组合的高、低和中点的所有相关因素,可以建立他们的交互和如何将这些会影响实验结果。
美国能源部过程有三个不同的阶段:筛选模型;优化模型;和鲁棒性的评估。筛选模型是用来确定哪些因素是统计相关的过程,而优化模型需要这些因素,改进过程通过确定的最佳组合条件。
鲁棒性评价可用于评估任何灵敏度设置点附近的微小变化。努力的焦点在前两个阶段可以提供监管文件的设计空间。
筛选设计提供了一个评估环境中所有潜在的实验变量进行了研究以确定他们是否直接影响过程的质量属性。
虽然这些因素总是会与进程相关的性质,可能包括输入列表如温度、压力、时间、浓度、溶剂、试剂的等价物和混合的性质和程度的船。其他相关变量包括那些基于规模和正在使用的设备类型。
可以应用各种不同的实验设计,如完整的阶乘或部分的阶乘,其中很多采用线性回归模型。选择适当的筛选设计是由相关因素,每个因素的水平数,设计的力量,与进程相关的细节和易于执行实验。
主要目标是确定变量不相关统计实验结果来减少模型的复杂性。如果一个特定的变量被认为是不影响这个过程的结果,它是集和没有进一步发展需要的变量。这允许其他识别变量被改变。
每个公司都有自己的方法来支撑其能源部战略的风险分析。该方法开发的Cambrex始于一个多学科的头脑风暴会议确定不同因素和质量属性可能是重要的过程。
5 - 7人的头脑风暴小组包括那些亲密的知识过程的研究和专业知识DoE方法的实现。初始列表将几乎肯定包括太多的因素;因此,下一步是减少设计空间为筛选研究最相关的因素。
组中的每个人将排名列表中所有的因素而言,他们可能会如何影响各种质量属性1到5的规模。任何因素排在3被认为重要的是,上述4和是最重要的。
质量属性类似的排名,哪些可以提供洞察哪些是关键质量属性(CQAs)。这些主观的平均排名整个集团,贡献系数的平均值乘以平均质量属性的值。结果是一个共识列表用来推荐哪些因素和质量属性应该包含在能源部。
这一战略工作,重要的是,已经有一些关于潜在因素和CQAs过程知识。这可能从最初的球探在实验室或运行报告描述的工作已经开展。例子突出显示在表我,总结加权系数反应了两个CQAs表示因素的相对重要性。
表我:总结两CQAs加权因子的反应
最重要的,用红色突出显示的,应该包括在筛选能源部的研究。仔细考虑也应该给那些被认为是中间的重要性,颜色黄色,以及他们是否也应该包括在内。
筛选实验开始之前,其他因素可能被添加到筛选研究。一旦设置了筛选设计,进一步控制因素可能没有被添加到相同的研究。不受控制的因素可以被添加后,只要数据被收集在实验的时候。不可控因素的例子有商业试剂或有利的效力的水位吸湿反应混合物。
下一步是使用所选择的因素和质量属性生成筛选研究的实验设计。这同时考虑许多因素和设计所需的类型。例如,一个完整的析因设计需要更多的实验,而部分因子设计拿出一些给统计相关模型与数量减少的实验。
筛查研究完成后,每个响应的数据中产生一个模型(CQA)来确定这些因素的变化都可能有关。这将大大缩小因子列表中包含在后续的优化研究。
图1显示了示例的系数图筛选模型。因素影响的大小反应(转换或纯度)由条形图表示。
图1:一个实验筛选模型的系数图
对比柱状图与标准误差棒允许统计相关因素的决心。在这个筛选研究中,试剂1 (R1)和温度都认为重要的转换和纯洁,而试剂2 (R2)不是。因此,研究进入优化阶段只有两个因素。
在数据分析,也指出,一个正方形,图中所示为临时* Temp,也导致了反应。交互条款(如R1 * R2或R1 *临时)评估,但不显著。
优化设计阶段的目的是在更大的深度因素给更好的理解整个设计空间…并设置为制造工厂的过程最优条件。优化研究与筛选的研究相比,利用二次回归模型提供了更多细节,允许潜在的平方项和交叉项的完整描述。
而不是简单地识别一个相关因素是对于一个给定的反应,了解了相关的性质。
过程需要每个相关因素确定的筛查研究优化设计量化可接受的范围。重要的是,他们还将包括在最终将提交给监管机构的备案文件。如果可以量化的因素如何影响流程的质量属性,那么它将允许设计空间的定义、关键工艺参数(cpp)和可接受的范围(PARs)证明将可预测的结果。
软件,将生成的实验,应该运行优化研究。这需要许多因素和设计所需考虑的类型。通常,中心复合设计(ccd)被录用;第二个模型是比最初更深入筛选模型,允许额外的统计分析。就可以预测未来可能发生的反应条件实验和删除任何推定当设置。
软件会生成目标质量属性的可能性会遇到各种组合的因素并给出了失败的可能性。这些信息不能从筛选研究,由于使用简化的回归模型。后生成一个优化模型,可以确定反应条件获得所需的质量属性,减少失败的风险。
图2显示了示例优化系数图模型。在这个例子中,二次回归模型显示,试剂1 (R1)有较小的影响比温度研究了属性,包括非线性温度的贡献。
图2:一个最优化模型的系数图
生成的模型预测,因此推断的能力范围以外的因素,实验进行了研究。软件提供了选择优化因素设置点基于质量属性(最大,最小或目标)。
优化能源部模型也允许一个设计空间情节生成。在这个例子中,图3显示了最佳的工作范围在一个温度范围18-28°C和大量的试剂1,从65 - 135年摩尔当量,97.5%的最低纯度和最低98.5%的转换。
图3:一个例子设计空间情节
灰色区域边缘的情节是可预测的,而绿区显示因素组合中未能满足标准的风险低于0.5%。随着风险的增加,显示轮廓线,颜色从绿色到红色的转换。基于设计空间和优化器,这是建议的反应应该运行在24±2°C,和115±10摩尔当量试剂1。
在这一点上,它可以是能源部的终结的过程,有条件实施制造工厂。然而,潜在的后续工作可能包括验证试验、单变量实验因素,不符合一个能源部模型或鲁棒性评估。
DoE有多个优势超越简单的时间和节约成本。它提供了一个洞察改变一个变量如何影响其他变量的最优点。从传统的协同效应并不总是显而易见/单一实验,很容易错过彼此不同的因素如何影响。
这也使得非线性效果更清晰。可以专注于开发工作的部分过程,实际上是很重要的,没有浪费时间和资源研究的东西很少或根本没有影响。统计分析可以用来调整监管机构为什么被认为是不重要的一个因素。
通过建立行之有效的可接受的范围内,它将成为清楚的材料可能会损害如果过程在目标操作窗口。
建立一个设计空间允许outcome-specific参数的全面优化和确定过程失败的边缘。结果将是一个更可预测生产过程显著节省成本和时间。
