无锡药明康德是一家遍布全球的中国CDMO，致力于为客户开发使用更安全、更具成本效益的技术并加快药物上市时间的药物
对于制药公司和合同开发和生产组织(CDMOs)来说，主要考虑因素之一是，随着化学物质和药物靶点变得越来越复杂，在缩短上市时间的同时优化生产流程变得越来越重要。
这就是为什么我们看到更多的全服务cdmo出现的原因之一——拥有更广泛的技术能力和技术来克服特定的挑战，促进流程之间的切换，作为步骤之间的复合进展。
这在开发阶段尤其重要，因为可能需要广泛的技术才能成功合成化合物;它很可能是达到关键里程碑和失败的区别。在未来，随着制药行业将更多的产品开发外包，这将成为CDMOs的一个关键区别。
在公司内部拥有一两项技术将不足以服务于越来越复杂的新药管道，也不足以服务于范围更广的创新者，这些创新者往往比传统制药公司拥有更少的生产或扩大规模的经验。Kevin Robinson博士与无锡药明康德工艺研发高级总监龚刚力博士讨论了最近的一个案例研究，该案例涉及帮助客户推进开发的全套技术。
KSR:你们开发了一种更安全、更可扩展的流动化学工艺。最初的过程是怎样的，有什么问题?
GG:最初的工艺被用于生产活性药物成分(API)的中间体。而且，利用市售材料，我们已经意识到这个过程包括四个步骤。在第一和第二阶段，产生剧毒的HCN，在第二阶段，需要柱层析进行纯化。
在第三阶段，一个批处理过程中，化学反应涉及到酮的生产。然而，这种技术的问题是，由于酮往往不稳定，并发生不必要的二次反应，过度添加是无法控制的。第四阶段，即从酮到醇的还原步骤，通常表现出较差的立体选择性和产率。当所有这些因素结合在一起时，整个过程受到安全性和可伸缩性问题的严重阻碍，并且交付的收益率不到10%。
KSR:基于这些观察，你是如何解决这些问题的?你做了哪些改变?
GG:简单地说，我们参考了基础化学设计了新的合成路线，优化了过程，提高了收率。我们开发了一种新的更短的中间体生产路线，成功交付了10公斤原料药。
KSR:你如何评价这个过程的成功程度?
GG:非常成功。总的来说，我们成功地将合成步骤从4步减少到3步，并避免了氰化物的使用(随后阻止了HCN的生产)。此外，在前两个阶段，我们能够生成固体产品，并通过结晶而不是柱层析引入纯化-这是另一个好处。
在工艺化学方面，总收率从10%提高到52%，最终手性纯度从7:1提高到99.9:1 .1
特别是在第四阶段，原工艺采用ru催化的不对称氢化反应，其产率较低(28%)，对映选择性适中。然而，通过使用酶催化酮还原，我们获得了更好的产率(70%)和优异的对映选择性。
此外，通过在早期阶段消除氰化物和柱层析的使用，该程序实际上既更安全，也更可扩展。实际上，我们使用这种技术成功地生产了一批5公斤的纯产品，我还应该提到我们使用的毒理学，为患者带来了更多的好处。
KSR:这是一种可转让的技术还是一种可以在行业其他地方使用的应用程序?
GG:当然有一些可转移的应用程序，比如这个，可以在行业的其他地方使用。例如，如果你想制造一个酮，有几种方法。你可以将炔水合或使用格氏试剂将丁腈转化为酮。然而，在最初的过程中，剧毒的氰化氢是作为副产品产生的。
我们想改进这一阶段，经过一些研究，我们意识到酰胺可以与格氏试剂一起使用，以生产所需的酮。而且，主要是因为酰胺的固有性质，由此产生的酮不太容易发生过度反应，形成杂质的机会也更少。
这就是为什么，在第一阶段，我们稍微改变了结构。第二阶段涉及实际的纯化步骤，这是酮进入方程式的时候。我们研究了管理“酮情况”的最佳方法，并意识到控制过程的最有效方法是引入流动化学。
随着流动化学的应用，可以通过避免产物酮和格氏试剂之间的过度反应来控制反应。本质上，我们采用了一种更可控的技术，解决了反应混合物的稳定性问题，同时提高了产品的质量。为了纯化产品，我们采用结晶法取代现有的柱层析法;结晶是唯一能够产生绝对纯净、完美的给定化合物晶体的技术。
对于接下来的不对称酮还原，我们确实尝试了一些金属催化的方法来测试氢化，但我们能得到的最好的结果是在30%的转化率下7:1的中等对映选择性。因此，经过筛选，我们发现酶催化酮还原是最好的选择，因为它可以使收率提高到70%。
KSR:我想这也会节约成本和时间吧?
GG:的确是的。不仅产量提高了，而且加工时间也缩短了很多，这意味着我们可以在更短的时间内做更多的事情。
KSR:更广泛地谈论集成技术，您是否认为这将成为一个很好的例子，鼓励更多的公司实施它们并实现效益?
GG:是的,当然有。在过去15年的运营经验和与多个领域的客户合作中，我们已经能够评估许多不同的技术，并评估其创新和增强制造流程的能力。
几乎每一种药物合成，都需要催化几个反应。然而，与此同时，有很多潜在的催化剂和条件，为您的工艺确定最佳参数可能是有问题的。因此，当涉及到催化反应的优化时，高通量筛选已成为工艺开发科学家工具包中的一个非常强大的实现。
此外，流动化学和连续加工继续成为非常强大的技术。
我现在确信，如果没有流动化学的好处，我们根本无法完成大量的项目或交付所需的产品
而且，正如上文所述，流动化学不仅可以应用于解决如此多的问题，还可以限制与这些过程相关的风险，提高整体生产率。
如果一个反应很难控制，我们就用流动。如果公司正在考虑降低成本或时间，那么使用集成技术是正确的选择。采用连续处理可以促进从开发到全面生产的过程，有助于在更短的时间内将产品交付给客户，并加快产品推向市场的时间。
当企业开始意识到可以实现的时间和成本效益时，这将鼓励越来越多的企业实施这些解决方案，并在竞争中占据领先地位。
KSR:作为CDMO，这项技术是否为您提供了好处?
GG:绝对的。在不同方法之间切换的能力对我们加快客户开发的能力有很大的不同。由于复杂的化学物质现在普遍存在，要成为一个具有全球能力的CDMO，拥有这些能力是必不可少的，您需要一套使能技术。
在这一点上，作为一个“战略CMO”，与作为一个传统的(事务性的)CMO是不同的。我们与客户紧密合作，他们希望了解我们使用的技术，并与我们合作。因此，我们不只是与他们签订合同，然后简单地交付成品。
我们还提供开发知识，以便客户获得关于如何使用这些技术和流程的见解。我们相信这对他们未来的项目和整个行业都有很大的好处。而且，通过降低药物生产的总体成本并更快地将其推向市场，最终的受益者当然是患者。
