从早期使用Hansch参数和Topliss树到今天的计算结构-活性技术，药物化学家长期以来一直在寻求使药物设计合理化，以找到最快和最有效的资源进入市场的途径。但是，尽管现代战略更依赖于统计算法和庞大的数据库，但这些基本原则仍然是其核心。西蒙·皮尔斯的《Words》
药物化学家可能花费数年时间来调整初始候选分子的结构，以提高它们的效力、毒理学和药代动力学特征。但是，尽管在发现阶段确定的分子“命中”是开始药物开发的好地方，但它们通常在一定程度上偏离最终产品的理想结构。
随着芳香族亚结构在医药产品中非常普遍，重点往往是修改苯环的取代模式。然而，由于有大量的取代基可供选择，而且似乎有无限的结构选择，合成和分析每种结构的活性将是一个非常缓慢和昂贵的选择。当涉及到药物开发时，需要一个理性的方法。
早期药物开发主要是一个试错过程，结构优化在很大程度上由药物化学家的直觉和起始材料的可用性指导。
然而，在20世纪60年代中期，考文·汉施(Corwin Hansch)开创了一种更系统的方法来设计芳香族亚结构，这是基于药物分子的生物活性与其苯环取代基的性质之间的关系的知识。这种方法是我们现在所知的定量结构-活性关系(QSAR)研究的早期形式。
通过仔细分析，Hansch发现药理活性往往受到物理因素的影响，如环取代基的吸电子或供电子特性(Hammett取代基系数σ)、相对疏水性(π常数)以及它们的大小和形状(塔夫脱位阻因子Es)。
通过研究这些物理化学性质和分子的生物活性之间的关系，可以设计出具有适当功能的新型类似物。此外，如果发现分子的活性与σ、π或Es性质无关，这表明一种尚未确定的结构特征在决定其生物学行为方面起着重要作用。
尽管这种方法背后有逻辑，但很少有药物化学家真正将Hansch的方法付诸实践。为了获得最可靠的相关性，必须使用相对大量的分子;然而，制备大量结构相似的分子可能耗时且具有合成挑战性。其他限制，如化合物之间结合模式的可变性，烷基链的影响，以及一些化学家不喜欢采用数学药物设计方法，也导致了这种低吸收。
为了克服这些挑战，1972年，约翰·托普里斯(John Topliss)发表了一种非数学的药物分子设计策略，该策略基于汉施研究的潜在物理化学性质。这种更加“用户友好”的方法要求化学家根据目前制备的化合物的相对效力做出一系列逐步的决定。根据一个分子是否比先前生产的分子更强、更弱或同样有效，决策树将指导化学家合成和研究下一个结构(图1)。
图1。芳香族取代基的Topliss决策树
众所周知，Topliss树被药物化学家广泛采用，有助于大大提高药物设计的效率，特别是在结构优化的早期阶段。
在Topliss树策略发表后的40年里，统计分析软件能力的进步，以及与药物分子效力相关的物理和生物数据的扩展，极大地增强了QSAR方法在药物设计中的潜力。
