鼻药产品市场目前是相当多研究活动的焦点。Copley Scientific的业务发展经理Anna Sipitanou和首席执行官Mark Copley报告说，用于局部作用的鼻腔喷雾剂，如治疗包括过敏性鼻炎和花粉热在内的疾病，在市场数量方面占主导地位，是仿制药制造商的重要目标
然而，美国食品和药物管理局(FDA)最近发布的一份即将发布的产品特定指南清单包括用于缓解糖尿病相关疾病和癫痫发作的鼻腔药物，突出了通过鼻腔全身给药的程度已经建立起来。万博国际娱乐app1
随着COVID-19鼻腔疫苗的试验正在进行，偏头痛治疗、止痛和疫苗的鼻腔输送现在也很常见。2，3
安娜Sipitanou
鼻用药物的体外试验方法有待改进，以提高其临床相关性，为靶向全身给药提供更多见解，并更严格地证明生物等效性(BE)。万博国际娱乐app
在本文中，我们将在此背景下考虑Copley Scientific的新设备的价值。作为全球吸入器测试设备的领导者，Copley最近对其鼻腔药物测试设备进行了大幅升级，以实现更智能，更有信息的测试，以适应不断变化的市场需求。
通过鼻腔全身给药消万博国际娱乐app除了通过胃肠道的相关问题，提供了一种方法来保护易代谢降解的药物分子，如抗原，并改善胃肠道吸收受损的治疗结果，如糖尿病性胃轻瘫。4
马克科普利
鼻甲的大面积和丰富的血管系统是快速药物输送的主要目标，例如快速缓解偏头痛症状，而鼻腔顶部的嗅觉区提供了直接通往中枢神经系统的通道。万博国际娱乐app5
这是一种特别有趣的方法，可以绕过血脑屏障，为治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病输送药物。6
然而，由于鼻气道的主要目的是防止有害物质进入肺部，药物输送可能具有挑战性。万博国际娱乐app鼻瓣区域位于鼻内2-3厘米处，是相对曲折的鼻腔几何结构中最窄的点。7
因此，确保药物成功穿透鼻甲或位于它之外的嗅觉区域是一个重大障碍。液滴很有可能聚集在前腔，从鼻孔流出，或者通过鼻咽被吞下，留下令人不快的余味。
相比之下，细颗粒可能会穿透鼻腔，通过肺部进入人体，从而产生中毒风险。鼻子的几何形状、空气动力学和一般生理学使鼻腔给药变得复杂，并继续努力优化产品的所有应用，这是有希望的。万博国际娱乐app
鼻用药品大致可分为喷雾剂、气雾剂和粉末。机械、计量和/或多剂量喷雾器占了市场的大部分，尽管避免使用防腐剂的单位剂量装置在疫苗等药物中越来越受欢迎。
鼻用气雾剂是液体配方的一种替代设备选择，与加压计量吸入器一样，使用推进剂雾化剂量并驱动药物输送——而不是鼻用喷雾剂使用的手动泵。万博国际娱乐app
商用鼻粉数量较少，但具有不含防腐剂的优点，可产生较长的保留时间;它们特别适用于激素、抗原和多肽的输送。在大多数情况下，剂量释放是被动的，取决于患者的吸入。
当涉及到测试这些产品时，多种体外技术可以有效地用于新产品或通用产品的开发。
检查计量鼻喷雾剂(丙酸氟替卡松)的特定产品指南，其中详细说明了证明生物等效性(BE)所需的测试，提供了最常用方法的有用摘要。8这些包括
这些测试反映了需要确认在设备的整个生命周期内提供一致的剂量，以量化所提供的液滴的大小(因为这影响沉积行为)，以描述不断变化的喷雾羽流，并测量可以穿透肺部的药物量-因为其非常细的颗粒尺寸，通常是10微米以下的分数，尽管绝对临界值因调节器而异。
对启动和重新启动性能的测试证实，如果患者按照说明使用该产品，它将在存储或丢弃后可靠地工作。它提醒我们鼻腔喷雾剂的手动性质和患者技术对药物输送的潜在影响。万博国际娱乐app
更好、更常规的鼻沉积评估是更精确地靶向和控制鼻给药的基础，但实施起来可能具有挑战性。万博国际娱乐app
活体区域沉积可以通过伽马闪烁成像进行研究，但这既昂贵又耗时;常规地或在产品开发的早期阶段进行这样的研究是不现实的。9
替代策略包括使用鼻模型和/或计算流体动力学，尽管这两种方法都不适合日常使用。
图1:阿尔伯塔省理想鼻入口代表性地模拟了成人前庭、鼻甲、嗅觉区和鼻咽的平均区域药物沉积(左=封闭，右=开放)
在现在已经建立的艾伯塔省理想咽喉(s)的成功基础上，艾伯塔省理想鼻入口(AINI)(图1)已经开发出来，以提高常规体外试验的临床相关性，而不牺牲简单性。
由阿尔伯塔大学Finlay教授的实验室通过计算机断层扫描(CT)对七种不同的、真实的成人鼻腔几何形状进行扫描开发，它能够对鼻腔内的局部药物沉积进行有代表性的评估。
在这些几何图形中进行了广泛的数值模拟，以模拟区域鼻沉积，然后将所得数据用于设计理想的几何图形，以稳健地模拟平均沉积。9、10
在典型的测试条件下，经过改良的、临床验证的设计可以代表性地测量药物在前庭、鼻甲、嗅觉区和鼻咽的沉积情况。该AINI是一个轻量级，坚固的配件，提供
使用AINI有两种不同的方式。第一种方法是简单地将其连接到外部过滤器上，以研究区域沉积，并有代表性地测量可呼吸质量(进入肺部的剂量的比例)。
区域沉积数据是通过打破AINI，测试后，从每个组成部分回收药物来量化不同区域的沉积(图1)。
例如，这是一种具有成本效益的方法，可以改进以嗅觉区域为目标的设备设计，也可以用作演示be的一种方法;极为相似的区域沉积进一步证明了类似的给药性能。万博国际娱乐app
图2:使用AINI进行区域沉积评估和呼吸剂量测量的测试装置
第二种方法是将AINI与级联冲击器连接，以实现呼吸剂量的气动粒径分布(APSD)的代表性测量，并以更高的临床真实感确定小颗粒/液滴中的药物量。
AINI可以与所有药典推荐的级联冲击器连接，包括安德森级联冲击器(ACI)和下一代冲击器(NGI)，以提高此类测试数据的完整性。
显然，AINI是鼻腔的简化表示;但是，这对于可重复的常规分析是必不可少的。在许多情况下，检测的主要重点是确定可呼吸剂量;AINI的使用使这种测试更具临床代表性，而不会在测试过程中增加不必要的复杂性。
当AINI用于评价区域沉积时，它的简单性确保了研究最感兴趣的四个区域所需的分析灵敏度。无论哪种情况，AINI都代表了鼻用药品检测向前迈出的重要一步。
驱动鼻喷给药的机械泵引入了潜在的可变性-无论是从驱动还是发射技术。万博国际娱乐app
在测试鼻腔喷雾剂时，消除这种分析可变性的来源要求“必须使用驱动泵组件的机械手段来输送用于收集的剂量”。11
Vertus II和Vertus Plus(图3)是成熟的全自动柔性振动、点火和流量控制系统，现在可以用于鼻喷雾剂测试，以满足高度一致的驱动需求。
与此同时，它们允许研究人员系统地调查患者特定参数的影响，如震动或驱动技术。这些系统能够控制
图3:使用Vertus Plus自动震动、点火和流量控制系统，最大限度地减少了与喷雾驱动相关的可变性，同时提高了生产率，降低了与测试相关的健康和安全风险
Vertus II/Vertus Plus提高了测试的可重复性，使其更容易评估特定设备对技术变异性的敏感性，针对目标患者群体定制设备，并开发提供更强大性能的产品。
此外，对所列变量的影响进行系统研究有助于开发人员改进产品操作协议，包括存储条件，并评估启动和重命名特性;对于计量剂量的喷雾，喷雾室的完全再填充是成功递送下一剂量的先决条件。
在实践中，Vertus II/Vertus Plus与垂直安装的鼻喷剂剂量收集器或鼻喷剂废物收集器一起使用，分别收集单个剂量用于分析或在受控条件下“发射废物”，符合法规要求。
这些收集器也可用于手动测试，但自动化可以最大限度地减少可变性，同时提高生产率，并降低与重复手动驱动相关的健康和安全风险，如重复性劳损的风险。
用于分析可呼吸组分的级联冲击器试验方法也可以在严格模拟的情况下加以改进。图3显示了一个测试设置，用于分析10 μ m以下的分数，并使用包括AINI在内的可用附件自动驱动以最小化变异性。
有相当大的动机进一步开发鼻腔途径的全身药物输送，特别是药物输送到大脑和其他特定的药物，如疫苗。万博国际娱乐app用于局部作用的仿制鼻药产品的开发也是当前的一个重要焦点。
完善标准体外测试方法以提高其体内相关性并减少变异性支持这些努力。Copley测试鼻腔药物产品的新解决方案使其更容易将区域鼻沉积评估纳入常规体外测量，这有助于更精确的靶向和提供更有力的BE证据。
相比之下，自动鼻喷雾剂驱动工具不仅减少了可变性，还减轻了与鼻喷雾剂测试相关的分析负载，提高了工作效率。
结合使用，这些新产品有助于研究人员更经济有效地收集相关信息，以优化鼻腔给药的应用。万博国际娱乐app
参考文献
