更有针对性的治疗方法正在迅速发展，但支付者准备好了吗?Sarah Houlton博士关注个性化药物的进展
越来越多的药物，特别是在癌症领域，被设计用来治疗特定的基因突变。这意味着它们不会对每个人都有效，但这也意味着对于那些具有正确突变的患者，成功治疗的机会要高得多。
为了确定这些潜在的反应者，需要进行筛选试验。不出所料，随着个性化药物的兴起，随之而来的伴随诊断测试的数量也在增加，这些测试旨在确定那些具有正确基因型或表型的患者。实验室开发的检测不需要FDA批准，因为它们是在美国临床实验室改进修正案(CLIA)的支持下运行的，但在不符合这些要求的实验室中以试剂盒形式出售的检测必须遵循正式的许可程序。
尽管伴随诊断(CDx)市场仍然是小众的，但它正在增长。研究与市场(Research and Markets)最近的一份报告估计，目前全球CDx市场的规模约为2亿美元，与诊断市场约500亿美元的整体规模相比相形见绌。该报告预测，随着更多CDx产品和相关的个性化药物获得批准，市场规模将在未来几年螺旋式上升，到2018年估计将达到9亿美元。这意味着2012年至2018年的复合年增长率为29%。
2011年，FDA批准的所有新药中有超过40%具有相关的药物基因组学生物标志物
获得批准的附带检测的药物数量也在快速增长。例如，在2011年，FDA批准的所有新药中有超过40%具有相关的药物基因组学生物标志物。2012年，带有生物标志物的药物总销售额超过200亿美元，其中6种是畅销药物。据估计，临床上约有三分之一的新药具有某种形式的基因组或蛋白质组学标记，因此可能受益于获得许可的伴随诊断，即使目前还没有这种诊断。
然而，如果一种药物要与伴随诊断一起推广，目前的FDA规则坚持CDx也必须得到该机构的批准。因此，与吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康/梯瓦)和厄洛替尼(特罗凯/罗氏，OSI制药公司)相关的测试，市场接受度低于这些公司可能希望的水平。这在很大程度上是因为他们不能与药物一起推广诊断，因为它没有得到FDA的批准。厄洛替尼的CDx现已获批。
显然，在药物开发过程的早期就开始进行伴随诊断，并及时申请批准，将大大增加其商业成功的机会。另一个需要做出的决定是，获得批准的CDx产品是否是合适的途径;在服务的基础上提供测试，或者通过少数实验室使用的基于平台的测试，可能更合适。
在所有针对特定突变的药物中，最著名的可能是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)。这种单克隆抗体药物靶向HER2受体，HER2受体在某些形式的乳腺癌中过度表达，并引发不可控的细胞增殖。这种遗传形式的疾病占所有早期乳腺癌的20-30%。
随着曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的广泛应用，许多不同的商业检测试剂盒已被FDA批准用于识别HER2+癌症——目前FDA批准的所有伴发诊断中有一半以上是曲妥珠单抗。其中一些药物还被批准用于阿多曲珠单抗emtansine (Kadcyla)，去年批准的基于曲妥珠单抗的抗体药物缀合物，以及基因泰克的帕妥珠单抗(Perjeta)，获准与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2+乳腺癌，通过阻止HER受体的二聚体起作用。
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图片由Roche提供
免疫组化(IHC)是这些试剂盒中最传统的技术，包括丹麦Dako公司的HercepTest、Biogenix实验室的Insite和Ventana公司的Pathway。两者都通过染色来识别细胞是否过度表达HER2受体。强烈的染色反应表明，至少有10%的细胞过度表达受体，而每一个细胞都有大约200万个受体。
然而，像这样的免疫组化测试有局限性，尤其是因为测试结果需要进行测试的科学家解释，而不是给出一个精确的定量数字。最近，使用荧光原位杂交(FISH)的测试已经被批准，但它们的运行成本要高得多，尤其是因为需要图像捕获系统和荧光显微镜功能。其中包括Ventana公司的Inform和Abbott Molecular公司的Pathvysion。
免疫组化测试有局限性，尤其是因为测试结果需要科学家进行解释
第三种测试方案涉及显色原位杂交(CISH)。虽然该协议不需要昂贵的设备，但试剂盒本身的成本要高得多。它们允许在使用标准光学显微镜显色染色后定量确定细胞的HER2基因状态。其中包括Life Technologies的spotlight - light和Dako的HER2 CISH PharmDx工具包。
另一种知名的伴有诊断的药物是诺华的甲磺酸伊马替尼(Glivec/Gleevec)。这种小分子药物是专门设计用于在费城染色体突变的癌症中阻断bcr-abl融合蛋白的活性，特别是慢性髓系白血病。虽然大约95%的CML病例是费城阳性，因此在这些患者中更有可能具有活性，但该药物在具有不同突变的胃肠道间质肿瘤(KIT基因)中也有活性。FDA已经授权Dako的一种检测试剂盒来鉴别kit阳性的GIST肿瘤。这种基于免疫组化的试剂盒鉴定了可能对伊马替尼敏感的c-kit蛋白/CD117抗原阳性细胞。
另外两种伴有诊断的癌症药物是西妥昔单抗(Erbitux)和帕尼单抗(Vectibix)。这些抗体抑制表皮生长因子受体(EGFR)，大约四分之三的转移性结肠癌患者都表达EGFR。Dako的IHC试剂盒可以精确定位表达EGFR的癌细胞。然而，有一些证据表明，这本身并不能很好地预测临床反应。
Qiagen公司的therascreen试剂盒也已被批准与西妥昔单抗一起使用。这种基于pcr的测试方案确定了KRAS基因的7个突变，该基因编码EGFR途径上的一种蛋白质。西妥昔单抗只对没有KRAS突变的癌细胞有效，所以如果没有发现KRAS突变，可以考虑西妥昔单抗治疗。
辉瑞公司的克唑替尼(Xalkori)在发现过程启动仅四年后就进入市场，伴随诊断是关键
辉瑞公司的克唑替尼(Xalkori)在发现过程启动仅四年后就进入市场，伴随诊断是关键。这种小分子激酶抑制剂旨在治疗非小细胞肺癌，仅对4%的NSCLC患者有效，这些患者的染色体重排导致ALK和EML4之间形成融合基因。携带这种基因突变的患者最有可能比一般肺癌患者更年轻，而且不吸烟。由于可能有反应的患者比例如此之小，能够确定可能对治疗敏感的子集对于成功的临床试验至关重要。Abbott Molecular公司的Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒提供了这种能力，为有资格参加试验的患者提供了一种分层的方法。现在该药物已获批准，它被用于确定NSCLC患者是否具有突变，这意味着他们可能对治疗有反应。
在Genentech和Daiichi Sankyo治疗黑色素瘤的vemurafenib (Zelboraf)的开发过程中，一项诊断也被证明是至关重要的。如果B-Raf酶发生V600E突变，该药会抑制B-Raf酶，此时酶序列中第600位的缬氨酸已被谷氨酸取代。这种突变存在于大约60%的黑色素瘤中，因此超过一半的患者可能会有反应。
然而，识别V600E突变患者的能力不仅仅是发现反应者的情况。如果他们没有V600E(或更罕见的V600K突变，其中缬氨酸被赖氨酸取代)，它不仅不会起作用，而且似乎对正常的BRAF有积极作用，并导致肿瘤生长得更快。显然，避开这样的病人是必要的。
罗氏分子系统以COBAS 4800 BRAF V600突变检测的形式提供必要的检测，这是一种使用罗氏COBAS PCR系统的定性实时PFR检测。然而，麦肯锡估计，尽管已经有了批准的诊断方法，但仍有45%左右的BRAF检测是通过实验室开发的、使用测序技术的检测路线进行的。
Cobas 6000分析模块(用于临床化学参数)
图片由Roche提供
虽然癌症仍然占据着市场的大部分份额——根据研究和市场，2012年这一比例为96%——但已经有针对非癌症适应症的个性化药物，而且更多的药物正在开发中。根据麦肯锡2013年的报告，未来三到五年内，个性化医疗的前进道路，免疫和移植，儿科和产前，以及传染病很可能代表个性化医疗的下一个前沿。针对中枢神经系统和心血管适应症的个体化药物处于更早期的发展阶段——尽管有很大的潜力。
当然，这些疾病领域的诊断方法可能会非常不同。例如，免疫学涉及多种因素之间复杂的相互作用，如白介素，麦肯锡建议，基于复杂评分系统的小组测试最有可能被证明是成功的。更直接的方法是通过基因手段早期识别老年痴呆症等晚年出现的疾病。
fda批准的伴随诊断中只有一种被许可用于非癌症适应症
虽然各种个性化药物可与实验室开发的测试，但只有一种fda批准的伴随诊断被许可用于非癌症适应症。共振健康分析服务公司的Ferriscan是与诺华的deferasirox (Exjade)一起开发的，用于识别和监测正在接受该药物治疗的地中海贫血患者。地中海贫血症是一种遗传性常染色体隐性血液病，由突变或缺失的基因引起，这种基因会减少血红蛋白的生成量，从而导致红细胞减少，从而导致贫血。
当反复输血时，患者可能会出现慢性铁过载，这种药物会螯合游离铁，使其排出体外。伴随诊断使肝铁浓度测量没有侵入性技术，如肝活检是必需的。相反，它依靠基于核磁共振的技术来生成肝脏铁的地图，并计算出平均肝脏铁浓度的测量值。
现在基于pcr的检测开始被批准，人们可能会想象，将新一代测序(NGS)技术应用于诊断有很大的潜力。自从21世纪初首次对基因组进行测序以来，Life Technologies和Illumina等公司已经大大降低了基因组测序的成本和速度，在不久的将来，对整个基因组进行测序的能力将变得廉价和常规。
然而，裸基因序列数据的用处可能有限，尤其是因为药物治疗“击中”基因目标的能力，或者突变是否首先具有任何临床相关性。仅仅因为有一个可识别的突变，并不意味着什么都可以做。
与目前伴随诊断的品种一样，它在癌症中的应用最为明显。麦肯锡估计，到2018年，NGS将用于50-70%的肺癌、40-60%的结直肠癌、40-50%的乳腺癌，以及25-35%的前列腺癌。可能检测的标志物包括驱动突变和变异、药物代谢标志物、耐药性标志物和药物安全性标志物。到2018年，仅对新诊断患者进行测序的潜在市场就将超过20亿美元。它还可以降低临床成本，因为不需要对每个潜在的突变进行单独的测试。
预测副作用在未来可能被证明是极其重要的
事实上，预测副作用在未来可能被证明是极其重要的。regorafinib的V600E突变测试突出了其潜力;虽然这是一个极端的例子，错误的基因类型会加速癌症的生长，但有许多药物会对部分患者产生副作用。如果这些负面反应有遗传基础，那么测序可以提前确定哪些人最好避免治疗，或者预先警告其他人潜在的副作用。
虽然诊断测试的报销在美国很常见，但在许多其他国家却不是这样。例如，在英国，人们通常期望制药公司为测试过程提供补贴，以换取相关药物的报销;与此同时，在中国，患者通常需要自己支付检查费用。显然，这是公司在开发测试时必须考虑的另一个因素，并决定是否走批准的CDx路线。但是，由于不治疗无反应者的潜在节省，CDx和个性化药物的潜在市场是显而易见的。
