局部配方的开发本质上是复杂的。到2022年，全球外用药物输送市场万博国际娱乐app预计将超过1255亿美元，稳健的供应链和制造流程将是满足这些预期的基础。1MedPharm的查尔斯·埃文斯博士，杰里米·德拉蒙德博士和马克·布朗教授报道
使用经过深思熟虑的策略进行准确的放大是为外用药物配方开发稳健的生产工艺的一个重要方面。在结构化流程开发方面，即使是少量的财政和时间投资，也常常能使开发方案受益。
当成本高昂的批处理失败和项目延迟的风险得到缓解时，这些贡献的价值就会得到明确的体现。虽然这一策略适用于基于新化学实体(NCEs)的产品和仿制药产品，但不幸的是，它经常被忽视。
随着非专利外用产品数量的增加，制造商了解原创产品工艺开发链中的任何差距是很重要的。开发人员需要意识到关键工艺参数可能没有很好地定义，从而导致次优产品的可能性。
质量由设计(QbD)方法能够开发一个健壮的控制策略，其结果在产品的整个生命周期中保持不变。这一战略降低了从最初的扩大生产(临床或毒理学批次)到商业生产的过程的风险，并在未来进一步扩展到工厂之间的转移。
通过将六西格玛工具与QbD相结合，可以得到一个鲁棒的过程控制策略。将质量集成到开发过程中有助于监管机构确保建立了一致的制造过程。
这一点，以及加强产品的商业可行性，只是集成QbD方法对产品所有者的两个好处。除了使用实验设计来挑战关键过程参数(CPP)之外，还有许多不同的六西格玛工具可以增加QbD的力量。其中包括基准测试、输入输出图、客户意见、评估标准和失效模式影响分析(FMEA)。
在开发半固态产品时，确定基于关键材料属性(cma)和CPPs的控制策略尤为重要。通过仔细考虑目标产品概况的各个方面以及活性药物成分(API)、辅料及其组合所造成的任何技术和科学限制，可以推导出半固态产品的组成。
可以理解，这些属性中的每一个都可以对开发配方的最终安全性和有效性产生深远的影响。
然而，同样重要的是要认识到它们可能决定制造过程，这尤其适用于溶解、混合参数和加热或冷却过程等领域。外用药物产品(如面霜、凝胶、泡沫和软膏)的安全性、有效性和成分之间有明确的关系。
然而，临床表现和产品微观结构之间的关系往往被低估——这种关系高度依赖于制造工艺参数。
任何专注于产品优化的开发计划都必须考虑广泛的加工参数，以确保药品的一致性生产达到所需的规格。
随着局部配方的复杂性增加，加工参数也随之增加。而且，随着这些不同处理要求的复杂性的增加，CPP对控制策略和扩大方案的复杂性的影响也在增加。
这些更复杂的外用药物产品的一个例子是面霜，由于需要确定的过程和添加的顺序，混合的速度和搅拌时间，这是结合两个不混相的结果。2这些定义的过程通常扩展到创建预先控制的加热和冷却速率。3.
质量目标产品简介(QTPP)是一个关键工具;从任何药物开发开始使用，它可以确保捕获和清楚地理解项目的总体目标。QTPP涵盖了多个方面，从患者和处方者的要求，到确保商业上可行、安全和有效的治疗所需的属性。
在确定关键质量属性(cqa)时，应参考QTPP，并结合材料属性和工艺参数对产品质量的可能影响。4在新产品开发中，使用竞争对手的产品作为基准，可以为QTPP提供有用的指导，因为它可以突出任何商业上相关的差异。这在仿制药市场尤其有用。
客户的声音(VOC)是一个六西格玛工具，允许最终用户和赞助开发的公司澄清他们的产品需求。VOC是编制QTPP的关键因素。在局部产品开发方面，这是至关重要的;这些终端用户的声音通常是通过在线患者群体捕获的。
其他关键意见领袖(kol)，如处方医生和投资者，也是局部用药产品开发的关键声音;在这里，可以通过调查有效地获取相关信息。VOC和QTPP在cqa的确定中起着至关重要的作用。
风险识别和缓解是任何有效工艺开发方案的重要组成部分。无论是为NCEs还是仿制药制定控制策略，生产适当质量产品的公认途径是通过成功部署FMEA作为风险管理工具和适当的实验设计相结合。
FMEA是一个循序渐进的过程，用于估计在主题产品的设计或加工中所有可能的失败可能引起的任何潜在风险。FMEA定义了在任何这些潜在风险发生的情况下，应该集中精力的地方和最合适的过程控制。
许多液体和半固体外用药物产品是高度复杂的系统，通常涉及多个相(如水和油乳状液)，液滴大小的范围是确定的。因此，失效可能发生在许多处理领域，如药物含量的异质性、一致性或物理、化学和微生物的不稳定性。
对于外用药物产品，功效、剂量均匀性和安全性等核心要素在很大程度上依赖于稳定性、均匀性和易用性。
为了建立CPPs，必须首先建立加工参数、原料药和辅料的cma和产品的cqa之间的关系。六西格玛输入-过程-输出(IPO)图(表一)提供了一种表达过程参数的简洁方式。IPO图强调了单元操作，以及在制造过程中应该研究哪些参数。
表一:输入-过程-输出(IPO)图表，显示了一个样本制造过程的单元操作
根据FMEA(表二)和IPO图的输出，以预选的形式进行了首次实验设计(DoE)。这一阶段有多个目标，包括
FMEA允许作业者有效地阐明过程中最关键的区域，这可能需要进一步的实验研究，而DoE致力于统计和定量验证这一点。技术项目团队的经验和专业知识以及高效的实验设计软件的融合对这种方法至关重要。4
表二:失效模式效应分析(FMEA)用于强调对产品质量风险最大的单元工艺操作(IVRT是体外释放测试)
在局部配方开发的预筛选和全DoE期间，使用具有代表性的设备进行实验是至关重要的，这些设备将用于更大规模。这种方法可以保证有意义的定性CPP数据的推导，从而保证控制策略的鲁棒性。
为了控制所有典型的工艺参数，MedPharm使用IKA LR 1000实验室反应器。通过在小范围内进行的高质量实验工作，了解规模对CPP的影响，从而形成未来任何扩大工作和技术转让活动的基础。
如前所述，面霜是高度复杂的外用药物产品，通常需要在预筛选研究中进行12次实验，覆盖2到4个CPPs，以便为毒性或临床批次的制造做准备。最终的实验数量可能需要扩大，这取决于预筛选研究中确定的输出和相关风险。
为了更清楚地理解设计和控制空间边界，DoE在预筛选和全面研究中都应该尝试将主题产品推向失败。这种策略有助于识别和避免由于保守实验和对成功与失败边界的错误解释而可能出现的任何问题，将设计空间限制在知识空间(图1)。
图1:知识空间、设计空间和控制空间之间关系的图形表示
伴随这些策略的是第三个关键因素:关键过程输出变量(KPOV)。正如六西格玛所定义的那样，KPOV决定了成功，建立用于测量KPOV的方法是否能检测到关键失败是至关重要的。如果情况并非如此，则需要一个缓解计划，因为任何实验工作只能在分析方法允许的范围内产生准确的输出。
外用药品质量的评估采用了一系列分析技术，从高效液相色谱(HPLC)和粘度测试等成熟的方法，到更复杂的方法，如流变学评估和体外释放试验，以确保药物从配方中的释放量没有变化。
设计空间被定义为输入变量和过程参数的多维组合和交互，这些输入变量和过程参数已被证明可以提供质量保证。5它满足产品的QTPP和cqa要求，并提供产品可以制造的任何工艺参数的边界。
重要的是要强调，知识空间不是一个硬边界，定义的过程输入和测量的输出一样重要。6
使用变异分析(ANOVA)图等统计技术对DoE进行解释，这些技术显示了平均值和围绕平均值的分布，应清楚地显示任何参数的重要性以及参数与任何相关可变性之间的任何关键相互作用。
随着许多实验设计软件包(如SPSS, Minitab, JMP和design Expert)的复杂性的增加，在一系列参数中突出统计上的显著影响，并将它们以决策者易于理解的简洁图形呈现出来，比以往任何时候都更容易。
监管机构通过得出结论，认为在设计空间内所做的更改不属于监管范围，从而允许未来任何制造过程的灵活性。7因此，在开发人员看来，从一开始就更多地了解成功和失败的界限是为良好的控制策略奠定基础的关键因素。
其结果是，在产品生命周期中，由于辅料供应商的差异或规格或生产地点的变化而造成的许多负面影响得到缓解。
控制空间表示CPPs的范围，在这个范围内，可以确保输出在任何时候都符合cqa和目标规范。当从设计跨越到控制空间时，DoE的使用再次变得至关重要。这一步通常由DoE以前工作的数据提供信息，涉及2到5个全阶乘或分数阶乘或另一个表面响应设计。工程统计手册为DoE提供了有用的在线指南。7
确保公式的鲁棒性无疑是CPP的控制空间位于设计空间边界内并充分远离故障边缘的结果。优化设计提供解释和结论，以显示最理想的设置，以确保满足特定产品的QTPP和cqa。
确认批的生产允许开发人员证明任何预测值都是来自DoE的响应值的指示。
在局部产品的配方开发过程中使用系统性QbD方法提供了一个稳健的平台，为工艺开发建立正确的设计空间。该方法与QbD的集成为制造提供了可靠的控制策略。正如以前的开发计划所证明的那样，在生产复杂液体和半固体局部用药产品时错过这一关键步骤是不可低估的。
局部配方开发中QbD的不正确实施或缺乏可导致加工不良和物理不稳定，从而直接影响开发时间表、产品性能，并最终影响患者。
对于复杂的局部产品，将QbD与行业经验、六西格玛工具和DoE相结合，可以确保以最低风险进行高质量标准的扩大。
最重要的是，熟悉使用经过深思熟虑的基于qbd的工艺开发策略的行业领导者可以将其与对其产品和工艺的深入了解相结合，以减少局部配方开发的风险，从根本上节省时间和金钱。
参考文献
