AspenTech制药业务部门商业咨询主任Gary O 'Neill认为，在当今的药物开发过程中，溶解度建模和预测的作用变得越来越重要
AspenTech制药业务部门商业咨询主任Gary O 'Neill认为，在当今的药物开发过程中，溶解度建模和预测的作用变得越来越重要
在药物开发过程中，制造商必须创建一个溶剂体系，其中反应物具有足够的溶解性，以驱动产生最终产品的化学反应。在此之后，产物最初仍溶解在溶剂体系中。
这个过程的下一个阶段，称为溶剂交换，涉及到现有的溶剂体系被替换，通常是通过蒸馏。新的溶剂逐渐添加到混合物中，创造条件，在这种条件下，所需的产物是不溶的，而所有其他反应物和副产物都是可溶性的。
溶解度是药物生产过程的关键，无论是在反应物的初始溶解阶段，还是在将最终药物产品从溶液中以尽可能纯的形式析出的后端。前端流程很简单，因为制造商通常熟悉所有反应物及其性质。然而，后端要复杂得多，因为人们对新化学实体(nce)的性质可能知之甚少，对其可能的溶解度就更不了解了。
这就产生了一个问题。制造商需要找出nce在数百种不同溶剂或溶剂体系中的可溶性，以确保给定nce的纯度和可制造性。不幸的是，他们通常缺乏时间或资源来进行所有必要的测量，即使是高通量的实验。
有些人可能会在对最终结果没有充分信心的情况下继续开发过程。由于在药物发现的后期通常只有少量的nce可用，因此几乎没有机会在实验室中确定溶解度，因此特性描述通常发生在开发周期的后期。
不幸的是，到那时，候选药物的实验室生产方法可能难以扩大规模，同时保持可接受的产量和所需的纯度。
寻找答案
今天，溶解度建模和预测技术有可能解决这些难题，并在确保新药品的质量和可制造性方面发挥越来越重要的作用。
在它们最有效的形式下，这些技术允许药物研究人员和工艺开发工程师提取少量的nce，并测试在四种纯溶剂中的溶解度。反过来，这些结果使研究人员能够预测在数百种其他溶剂和溶剂体系中的溶解度，而不必在每个体系中进行实验。这加快了上市时间，最大限度地减少了生产时间和成本。
这种方法可以帮助研发新药的公司为给定的化合物选择最合适的溶剂体系。它可以帮助决定哪些候选nces进入正式开发，以及如何在生产中加工产品，使药品制造商能够评估生产风险，并在开发过程中提高信心，同时产生成本和生产力效益。
例如，Aspen溶解度模型产品，通过“预测”在一系列其他溶剂和溶剂体系中的溶解度，帮助制药商节省时间和金钱，这通常是基于在四到五种溶剂中纯组分溶解度的真实测量。
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当然，没有一家制药公司可以把这些数字作为绝对的保证，但溶解度建模和预测真正带来价值的地方在于，它可以消除数百种或更多不太可能奏效的不同方法，并帮助确定最有可能成功的两种或三种方法。
下游的好处
溶解度建模和预测变得越来越重要，因为药物发现阶段合并到工艺开发。在这一点上，nces的数量减少到少数-在某些情况下，每个nces提供大致相同的治疗价值。这一过程可以帮助制造商从商业角度决定哪种药物最容易生产。
该方法由AspenTech最近获得专利的非随机双液段活度系数(NRTL-SAC)模型实现，具有一系列好处。
一家领先的制造商最近发现，它能够在不增加任何人员的情况下，将工艺开发中评估的nces的吞吐量提高一倍。换句话说，通过大幅削减实验时间，同样数量的工作人员能够完成之前可能完成的两倍的工作。
该方法还允许制造商开始工艺开发活动，并通常使用软件的预测建模功能来快速设计优化的制造工艺，从而更快地进行临床试验的生产。
另一个关键的好处是，当药物生产转移到中试工厂并最终进行商业生产时，能够减少时间和精力。该方法能够对最终的活性药物成分(API)生产工艺进行知情设计，以便将它们设计为使用目标生产场所已经在使用的溶剂。
根据质量设计(QbD)的概念，该过程还有助于制造商遵守最新的监管措施。监管机构专注于提高对药物性质和生产实践的理解水平。决策必须建立在对药物和工艺的充分理解的基础上。制造商需要问自己——药物有效所需的关键质量属性是什么?要达到这些关键质量属性，哪些生产参数是重要的?
溶解度模型为制造商的决策提供了科学依据，这样，当药物通过监管审批程序时，他们不仅有关于溶剂体系的数据，而且还有他们为什么选择该体系的历史。这为在审批过程中提交给监管机构提供了一个更有力的技术案例。
溶解度Modeler是AspenTech公司aspenONE for Pharmaceuticals套件的一部分，制药公司已经在使用它来减少研发时间和成本，并确保高度可重复的制造过程。例如，使用该软件可以使GSK彻底了解nces的溶解度特性，从而更快地评估风险，提高新药开发过程中的信心。
重要组成部分
“筛选晶体形态是药物开发的重要组成部分，”葛兰素史克固体形态科学集团研究员斯蒂芬·卡里诺(Stephen Carino)说。“在我们的高通量筛选工作流程中，我们利用Aspen Properties中的NRTL-SAC来预测药物在单组分和多组分溶剂体系中的平衡溶解度。预测的溶解度值用于选择一组适当的溶剂体系，这些溶剂体系对于每种结晶模式都是明确唯一的。这种合理的溶剂选择加上系统的筛选方法，使我们能够评估固体形式的风险，并提高我们对API工艺稳健性的信心。”
阿斯利康制药公司首席工艺工程师Peter Crafts表示，溶解度预测对阿斯利康工艺研发具有战略重要性:“我们的行业在提供高效且环保的工艺方面面临越来越大的挑战。仅仅采取一些物理性质的测量，并推断它们来预测温度和成分对溶解度的影响是非常可取的。
“在白杨酮V7中使用NRTL-SAC的溶解度建模能力是我们在结晶工艺设计工作流程中使用的工具之一。白杨酮有助于利用溶解度数据来优化溶剂选择和加工条件。我们期待AspenTech未来的发展，进一步扩大应用领域。”
展望未来，溶解度模型的下一个发展很可能是扩展可用于溶解度预测的溶剂热力学数据库。
这种膨胀很可能包括电解质溶液。小分子NCEs通常是通过在有机溶剂中发生的一系列有机化学反应产生的。然而，电解质系统提供了使用不溶性盐形式结晶目标药物或不希望的副产物的可能性。将电解质溶剂系统添加到NRTL-SAC数据库可以进一步扩展溶解度建模工具的功能。
这也意味着，在未来，在制造过程中依赖电解质系统的产品也可能受益于溶解度建模的预测能力。
