BDO-USA bioTRAK数据库服务总监Dawn M. Ecker和BioProcess Technology Group董事总经理Patricia Seymour对哺乳动物生物制药的供需现状进行了高层概述，预测了该行业的发展方向以及制造商如何跟上步伐
生物制剂是制药和生物制药公司投资组合增长战略中越来越重要的一部分。随着商业产品和候选产品数量的增长，该行业面临的关键问题包括生物制造能力的当前和未来状态，该能力的可用性以及影响上游和下游生物加工的技术。
自1986年批准首个重组治疗性抗体(OKT3)以来，生物制药产品在制药公司总收入中所占的比例越来越大。2018年，销售排名前五的重组蛋白(Humira, Keytruda, Herceptin, Enbrel, Avastin)，所有抗体产品的销售额总计超过40亿美元。
从2004年到2014年，包括裸单克隆抗体、fc融合蛋白、抗体片段、双特异性抗体、抗体偶联物和其他抗体相关产品在内的抗体产品收入的复合年增长率约为20%。
然而，近年来，由于许多产品的成熟和新兴的替代治疗方式，这一增长已放缓至十几岁左右。而且，随着整体市场规模的扩大，很难维持这样的增长速度。
为了提供关于这一不断增长的医药市场的背景，生物制药产品和生产能力的专有bioTRAK数据库估计，在美国或欧洲有近1400种生物制药产品处于临床开发的某个阶段。
这些产品中的大多数(近85%)是在哺乳动物细胞培养系统中生产的。我们根据产品类型和开发阶段评估哺乳动物产品的分布，以进一步完善生物制药制造市场。图1显示了产品类型的分布，包括之前定义的抗体产品，血液蛋白，细胞因子，酶，融合蛋白，激素和其他重组蛋白的开发阶段。
抗体产品是主要的商业营销产品类型，占近60%，是所有开发阶段最大的产品类型，早期阶段的管道几乎包括所有抗体产品。值得注意的是，许多早期商业化的生物制药产品，如生长激素、胰岛素和干扰素，都是在微生物系统中产生的。
图1:哺乳动物产品按产品类型和开发阶段的分布
无论是商业批准还是在开发中，每一种产品都需要获得哺乳动物生产能力。对于目前已获商业批准的生物制药产品，未来的需求是根据每种产品报告的年度销售数据以及每种产品未来增长率的估计来估计的。
我们对未来产品增长的估计考虑了产品的年龄，因为随着产品的成熟，销售增长通常会放缓，而新批准的产品往往在几年之后才会达到完全的市场渗透。
预计的治疗人群规模是根据每毫克的价格和销量来估计的。结合人口和每位患者的年剂量，我们预测了满足未来5年每种产品需求所需的千克量。
使用细胞系表达水平和总体纯化产量估计，这些千克量预测可以转换为每种产品的升量。这些估计是基于产品开发时的行业基准，以及开发过程的公司的成熟度。
例如，在我们的预测算法中，10多年前推出的产品的商业过程可能比目前处于临床开发阶段的产品具有更低的表达水平。对于正在开发的产品，未来的商业需求是根据目前批准的产品或具有类似适应症的代理产品的市场渗透率来估计的。
此外，对于开发中的产品，我们在计算未来需求时采用基于阶段的商业化概率假设。
图2显示了使用哺乳动物生产系统生产的所有产品类型满足年度商业和临床需求所需的预计产品公斤数。2018年，大约需要25公吨产品。随着每年越来越多的产品进入管道，正在开发的产品获得商业批准，满足产品需求所需的总千克需求从2018年的约25公吨增加到2023年的近50公吨。
图2:满足产品需求所需的散装公斤的估计数量
图3显示了满足使用哺乳动物生产系统生产的所有产品类型的年度商业和临床需求所需的预计容量。2018年，年容量需求略高于2500千升，而在2023年，容量需求预计略高于4200千升，5年增长率为11%。
图3:满足产品需求所需的预估容量
与任何预测模型一样，我们的假设是基于最可能的情况，并包括对生物制药的估计，这些生物制药正在开发用于某些大型患者适应症，如阿尔茨海默病或广泛的癌症治疗，如PDL/PDL-1检查点抑制剂。
如果这些大需求产品中的一些获得监管机构的批准和医疗监管机构(如美国药房福利管理公司、英国国家医疗保健与卓越研究所[NICE])的充分报销，或者成为公司与社会或国家健康保险系统的公共支付人之间的管理进入协议的一部分，那么对生产能力的需求将大幅增加，可能导致严重的产能短缺。
相反，还有其他一些制造业趋势可能导致对一些生物制药制造能力的需求减少。其中包括行业对孤儿适应症的日益关注，从全长裸抗体转向替代抗体格式和更有效的产品(抗体药物偶联物[adc]或双特异性抗体)，这将需要更低剂量。
考虑到未来5年需求量的预计增长，该行业认识到产能预测的内在波动性。由于生产问题、市场需求随时间波动、监管和补偿问题以及竞争因素，在平衡需求和供应方程方面总是存在一定程度的不确定性。
为了了解该行业如何定位以满足这些产品需求，我们估计2018年哺乳动物细胞培养物供应量近4400千升，并预测到2023年将增长到近6400千升，5年增长率为8%(图4)。然而，并非整个行业的所有产能都是相同的。
2018年，产品公司(即专注于产品开发的实体)控制了哺乳动物细胞培养产能的70%以上，而混合型公司(即开发产品但也销售或提供任何过剩产能的公司)和cmo控制的产能明显更少。
2023年产能分布略有变化，产品公司控制了65%的装机容量，CMO产能增加到6%，混合动力公司保持稳定，增长1%。
图4:哺乳动物的制造能力
尽管产品公司控制着大部分细胞培养能力，但这种能力的分布高度集中在10家公司(表一)。2019年，排名前十之外的公司的产能分布在近130家公司，2023年分布在近135家公司。
表一:生产能力控制
目前，近65%的产能由10家公司控制;到2023年，这一比例将降至不到60%。基于大量的产能投资，Celltrion和无锡药明康德将取代默克和辉瑞进入前十。
图5显示了制造设施的地理分布。2018年，近一半的哺乳动物容量位于北美，其次是欧洲和亚洲。在过去的5年里，北美和欧洲的运力有了适度的增长，而亚洲的增长要大得多。
到2023年，随着亚洲(~9%)和欧洲(近15%)的显著增长，北美和欧洲将拥有相当的产能。这些地区的产能增长，特别是在韩国、新加坡和爱尔兰，可能来自政府激励措施和税收优惠等因素。
图5:容量的地理分布
如前所述，不同的产品需要不同的容量。例如，2018年销量前五的抗体产品的千克需求总计近6.8公吨。剩余90多种已上市抗体产品的需求量加起来约为15吨。
对于仍在开发中的产品，在假设市场成功和最大市场渗透的最佳商业情况下，这些正在开发的产品中近60%的预计需求预计每年每种产品低于100公斤。
只有10%的产品，如阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病，可能还有一些冠心病或动脉粥样硬化产品，预计每年需要750公斤以上。
对II期和III期临床开发产品未来预计的商业生产需求的仔细审查显示，一半的产品可以用一个2000或5000升的生物反应器来满足——假设每个生物反应器每年18批次，批量生产成功率为90%(表II)。
然而，这并不意味着不再需要大规模的产能。我们的模型预测，剩下一半的产品将需要10,000 L或更大的生物反应器容量来满足预测的需求。增加生物反应器的数量可以提高生产能力，并毫不奇怪地导致可能满足开发需求的产品的百分比发生变化。
例如，一个2000升的生物反应器能够生产阶段II和阶段III中39%的产品，而三个生物反应器在这种规模下将能够生产一半以上(54%)的产品。
表二:生物反应器规模满足产品需求的百分比
如果我们以< 2000,2000,5000,10,000和>10,000 L的尺度分析2018年至2023年期间投入使用的生物反应器的累计数量和规模(图6)，很明显，大多数预计投入使用的生物反应器都是2000 L。
近20%的生物反应器的规模为10,000 L或更大。制造商了解产能需求场景，并正在增加产能以满足这些预期需求。
图6:未来生物反应器的比例和规模
总的来说，在可预见的未来，生物制药行业将继续保持强劲增长，抗体产品将是这一增长的主要驱动力。目前的装机容量能够满足这些产品的制造需求，但容量的控制和位置会影响可访问性。
大部分产能是基于产品的，而不是基于CMO的，这可能会使没有能力的公司难以在正确的时间和正确的条款下获得这些产能。北美目前的装机容量比例最高，但亚洲和欧洲的新装机容量激增。
尽管产能将在未来5年内增加，但考虑到短期内产能限制的放松，对产能的需求将以略快的速度增长;但在2023年之后，产能可能会收紧。近年来，我们注意到，由于临床需求非常高，该行业在临床规模上经历了一些能力限制，行业也以设施扩建的浪潮做出了相应的回应。
正在安装的产能类型和规模也很重要，因为处于中后期开发阶段的产品中，有一半的产能可以满足5000升或以下的需求，而剩下的一半则需要更多的产能来满足未来的需求。
随着新的生物反应器的安装反映了需求状况，我们正在观察行业如何应对这些容量需求，因为确保当前和未来的产品可供患者使用是至关重要的。
本文改编自2019年CPhI年度报告。