使用更便宜或更环保的成分和催化剂对药物合成进行改造，可以大幅提高利润率。Sarah Houlton博士报道了最近的成功案例
仅仅因为一种药物已经进入市场，并不意味着它的合成没有改进的空间。如果发起者公司要改变其工艺，那么与监管机构一起改变已批准的制造工艺涉及额外的成本，但如果节省的成本很大，那么这是非常值得做的。仿制药公司不受这种限制，如果他们在专利到期时推出自己的版本，找到最便宜的方法来生产它将有利于他们在这个利润驱动的市场领域的底线。
一个例子是印度公司Unichem开发的tofacitinib的生产工艺。tofacitinib是辉瑞公司开发的小分子类风湿性关节炎药物，以Xeljanz的名称销售。1该公司专注于关键中间体(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺的合成，以及随后将其转化为原料药的柠檬酸盐。作者指出，这种中间体的制造是该过程中最昂贵的部分，因为它既繁琐又需要昂贵的试剂，虽然已经发表了替代合成，但这些都有许多缺点，包括复杂性和手性纯度差。
Tofacitinib
在他们新合成的这种中间体中，起始点是3-氨基-4-甲基吡啶，这种物质既能在市场上买到，也很便宜。在不分离中间体的情况下，依次用乙酰氯、氯化苄、硼氢化钠进行处理，就形成了所需的苄基酰基中间体。然后依次用盐酸、四异丙酰钛(IV)、甲胺和硼氢化钠处理，最后是二对甲苯酰- l-酒石酸，同样没有中间分离，得到托法替尼所需的关键中间体作为酒石酸盐。总收率为26%，而之前报道的工艺的总收率为15%。重要的是，其ee为97%，与同类中间体68%的ee相比有了显著改善，而且不需要昂贵的金属催化剂。
另一家印度公司Ipca实验室的化学家在抗疟疾预防药物阿托伐醌的新合成中，产量有了显著提高。2它通常与盐酸丙胍(proguanil hydrochloride)联合使用，后者由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)销售，名为Malarone，但其高昂的成本使其在发展中国家作为一线疟疾治疗药物使用不现实——它甚至比青蒿素药物还要贵。因此，如果要更广泛地使用它，就需要一种更有效的合成方法。
第一次报道的分子合成的总收率只有4%，虽然最近发表的工艺使产量提高了10倍，但由于成本、缺乏起始材料的可用性以及对昂贵试剂和催化剂的要求，它们是不切实际的。
Atovaquone
Ipca团队通过重复4%的过程来研究为什么收率如此低，并发现2-氯代萘醌和反式-4-氯苯环己烷的关键自由基介导的偶联反应产生了四种异构体——理想偶联产物的两个立体异构体加上醌环上没有氯的对应物的两个立体异构体。他们努力减少脱氯产物的产量，转而研究是否可以从这种中间体合成阿托伐醌。
首先，他们确定了初始的偶联反应与脱氯萘醌同样成功，给出了理想异构体与不理想异构体的1:2比例。正确的异构体通过醌双键的氯化反应和随后的脱氢氯化反应转化为阿托瓦醌，然后进行碱性水解。这种策略也适用于“错误的”异构体，他们认为最后一步的异构化是前进的方向。这是在室温下使用90%的硫酸实现的。最终，这两种异构体可以不分离地通过该过程，在酸介导的异构化之后，阿托瓦酮的总收率达到42%，比原来的合成方法好一个数量级，并且不使用以前替代路线中依赖的昂贵试剂。
已发表的醋酸阿比特龙(Zytiga, Janssen)是治疗转移性、去势抵抗性前列腺癌的基石，其合成涉及钯介导的铃木偶联，该途径需要昂贵的三酸酐和柱层析。如果通过将产品结晶为甲磺酸盐来避免这些问题，则产量会降低。印度兰伯西(Ranbaxy)的化学家开发了一种替代方案，避免了色谱和多次重结晶，提高了产量，并可大规模使用。3.
铃木偶联的最初原料是碘雄甾地烯醇，但兰伯西团队发现，只需用溴取代碘，反应时间就从几天缩短到几个小时;合成这种中间体也更便宜，因为它使用n -溴琥珀酰亚胺而不是碘类似物，后者的成本几乎是它的20倍。另一个优点是由于反应更快，赫克副产物的产量减少。将溶剂从四氢呋喃转换为丁醇也缩短了所用时间，并得到了更好的转化。还尝试了几种钯催化剂替代品，其中Pd(PPh3.）4和Pd (PPh3.）2Cl2两者都有很好的结果;选择前者是因为它更便宜，更容易在市场上买到，而且反应时间更短。
Abiraterone
最后，他们谈到了体检。粗过滤产品中含有残留的吡啶基起始原料，需要多次重结晶来去除，不可避免地会损失产品。相反，采用了酸碱净化程序，将粗的湿固体悬浮在甲醇和水中，用浓盐酸酸化，用己烷提取杂质。使用氢氧化钠水溶液提高了水层的pH值，从而分离出纯度超过99.5%的所需耦合产物。使用乙酸酐和催化DMAP制成最终的醋酸产品。
来自兰伯西的另一组化学家开发了一种改进的头孢菌素抗生素头孢丙嗪的合成途径，这是一种由百时美施贵宝发明的广谱抗生素，用于治疗各种感染，包括皮肤、耳朵和呼吸道感染。4它是通过对羟基苯甘氨酸的酸氯或丹麦盐的混合酸酐与β -内酰胺中间体7-氨基-3-(丙烯-1-基)-3-头孢-4-羧酸或7APCA缩合而在商业上生产的。丹麦盐路线是更可取的，因为它是商业上可用的，并提供更好的产量，而且酸氯化物有点不稳定。
ICH指南要求原料药中的工艺杂质必须控制在不大于0.15%的水平，但这种缩合反应产生的副产物乙基羰基头孢丙嗪在0.3%至0.8%之间，这远远高于允许的水平。它不能通过纯化来去除，因此在合成过程中找到控制其形成的方法很重要。他们认为它是在合成丹麦盐混合酸酐的过程中，羟羟基羟基在羟苯甘氨酸上与氯甲酸乙酯反应形成的。
他们的研究表明，如果加入催化量的有机酸，再加上催化量的n -甲基吗啉，就会大大减少杂质的形成量。评估了各种不同的有机酸，最佳的结果达到了甲烷磺酸。当该材料被用于头孢丙嗪的合成时，杂质含量在0.04%至0.07%之间，远低于允许水平。
Cefprozil
印度Dr. Reddy实验室的化学家开发了一种丙型肝炎抗病毒药物boceprevir (Victrelis, Merck)的改进途径，避免了使用光气和异氰酸酯，这两种物质都是剧毒的，不稳定的，并且存在重大的处理挑战。5在它们的合成中，最初的偶联步骤由水溶性碳二亚胺EDC•HCl介导，其收率和纯度高于CDI、TBTU、DCC和BOP等替代品，反应速度也更快。其最大的优势是主要的副产物是水溶性的，从而简化了纯化过程，可提供90%的收率和99%以上的纯度。
然后使用氢氧化钠将甲酯转化为酸，准备进行第二次偶联反应，该反应再次通过EDC•HCl中介实现，这次除了n -甲基吗啉之外，还添加了少量HOBt。没有HOBt，杂质水平增加，起始材料不能完全转化。多种试剂被筛选为下一步，氧化形成。废弃的包括TEMPO，因为需要1等量的基因毒性试剂;DMSO，因为大规模的二甲基硫化物的气味是不可避免的;高锰酸钾加氧酮没有完成。
最终，在乙酸乙酯中使用Dess-Martin周烷获得了成功。即使在这里，可接受的收率和纯度是具有挑战性的，因为最后0.5%左右的起始原料没有转化，当使用超过1.6当量的试剂或更长的反应时间时，α，β-不饱和羰基副产物作为主要杂质通过消除而形成。他们无法通过溶剂萃取或结晶技术产生足够纯的材料;最终，亚硫酸氢钠加合物的形成提供了答案，使boceprevir的纯度超过99.4%。最终，他们成功地采用了几个步骤来避免中间产物的分离，将包括中间产物分离在内的分步过程的总收率从23%提高到35%。
Solifenacin
琥珀酸索利那定是一种抗疟药，用于治疗膀胱活动过度，由Astellas开发，以Vesicare品牌出售。它包含两个手性中心，因此以四种非对映体形式存在。有两种常见的合成方法:一种是两种手性纯起始物质之间的酯交换;在第二种反应中，酯交换发生在一个外消旋体伙伴，一个四氢异喹啉和一个手性纯的quinuclidinol之间，然后分离耦合形成的两个非对映体。虽然使用一种外消旋和一种手性纯的起始材料比两种对映纯材料便宜，但分离过程有些复杂，效率非常低，只能得到所需分子形式的10%。
Aurobindo制药公司的化学家开发了一种使用更便宜的外消旋起始材料的替代方法。6他们选择制造手性纯的异喹啉，并将其与外消旋的quinuclidinol结合，这比早期合成中使用的对映纯成分便宜得多。酯交换反应是用氢化钠在甲苯中回流实现的，如预期的那样，产生1:1的非对映体混合物。副产物乙醇通过与甲苯共沸蒸馏除去。
在冷却和水淬后，对产品混合物进行酸碱检查，然后在乙酸乙酯中提取，脱水，并在没有进一步纯化的情况下使用，通过与琥珀酸反应生成所需的琥珀酸盐。
然后他们把注意力转向决议。由于只有两种可能的非对映体形成，用琥珀酸作为分解剂进行结晶是可能的。通过实验确定最佳溶剂，乙酸乙酯(最初用于提取非对映体的溶剂)和乙醇的混合物是最佳选择。结果得到了琥珀酸索利非那辛，它满足ICH纯度要求，产率高，但原料更便宜。
抗癫痫药物醋酸eslicarbazepine (Aptiom, Sumitomo)是另一种抗癫痫药物oxcarbazepine的活性代谢物的前药。许多合成方法都是可用的，包括化学合成和酶合成，那些依赖于分解来生成所需的单个对映体的方法通常是两步过程，只能产生适度的产量。虽然不对称转移氢化法能获得更好的收率，但它使用昂贵的配体和催化剂，而且对空气的敏感性也是一个问题。
Eslicarbazepine
Codexis公司的化学家们提出了一种涉及生物催化的替代合成方法。7他们没有像以前的合成路线那样，将酶用于分解，而是创造了一种能够催化分子手性纯形式的合成。
他们利用该公司在酶定向进化方面的专业知识，产生了一种酮还原酶，这种酶被专门进化为以有效的方式制造埃利卡巴西平。他们的出发点是筛选一组酮还原酶，并鉴定出几个对奥卡西平还原为埃利卡西平具有高对映选择性的酶。然而，这些材料的基板负载都在2g/l左右，这对于高效的制造工艺来说太低了。收益也远远不够好。
定向进化用于创建酮还原酶变体文库，用于筛选，在四轮进化中筛选了约15,000个变体的活性，所有这些都着眼于所需的最终工艺条件——低辅因子负荷以降低成本，高浓度辅因子还原剂异丙醇以推动平衡并最大化溶解度，以及在高温下发挥作用以加速反应。
一旦确定了有潜力的酶，就以多克规模生产它们，并通过冷冻干燥分离成粉末进行测试，以确定最佳工艺条件，包括温度，异丙醇浓度，pH值和底物负载，以设计实验研究。优化的条件和工程酶已被用于合成高纯度和高产量的埃利卡西平，并且在工艺规模上看到了与在实验室观察到的相似的结果。这种酶目前正在进行药物的商业生产评估。
1.屈服强度帕蒂尔et al。Org。提案及发展．2014年，在线抢先出版，DOI: 10.1021/op500274j
2.林亭汝堤et al。Org。提案及发展．2014年,18, 618年
3.抗议Madhraet al。Org。提案及发展．2014年,18, 555年
4.B.P拉伊et al。Org。提案及发展．2014年,18, 662年
5.科学博士Bhaleraoet al。Org。提案及发展．2014年，在线提前出版，DOI: 10.1021/op500065t
6.G.N. Trinadhachariet al。Org。提案及发展．2014年,18, 934年
7.N.K. Modukuruet al。Org。提案及发展．2014年,18, 810年
