目前，抗耐药感染的抗生素被视为医疗需求未得到满足的一个重要而迫切的领域，但许多大型制药公司对开发新的抗生素兴趣不大。莎拉·霍尔顿博士回顾了目前的情况，并展望了最近的进展
对部分、大部分甚至全部抗生素具有耐药性的细菌越来越普遍，这对人类健康构成了重大威胁。20世纪40年代青霉素的问世，以及随之而来的大量抗生素，对公众健康产生了巨大的影响。许多有高死亡率和发病率的细菌感染变成了常规治疗。现在，不治之症的出现正在改变这一点。根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据，在美国，估计有200万人被某种形式的耐药细菌感染，其中至少有2.3万人将直接死于感染。
疾控中心对三种细菌给出了最高的“紧急威胁”评级:艰难梭状芽胞杆菌,特肠杆菌科,淋病奈瑟氏菌．梭状芽孢杆菌疟疾是迄今为止最大的杀手——每年有近50万人感染疟疾，1.5万人直接死于疟疾感染，每年造成10亿美元的额外医疗费用。其中，超过10万名感染者是养老院居民，至少80%的死者是65岁以上的老人。它是美国医院医疗相关感染最常见的微生物原因。
C固执的在美国医院中，引起医疗相关感染的最常见微生物是什么
危险名单上的第二种，碳青霉烯类耐药肠杆菌科美国的医疗设施也在不断增加克雷伯氏菌而且大肠杆菌一个特殊的问题。在9000名感染了这些细菌中的一种的患者中，有600人会死亡，如果导致败血症，将有近一半的病例是致命的。这些细菌几乎对现有的所有抗生素都有抗药性。
淋病感染率的上升是另一个令人担忧的问题。近25万美国人将感染某种形式的耐药淋病奈瑟氏菌每年——大约是所有淋病病例的三分之一。大约四分之三的人对四环素有耐药性，对头孢克肟、头孢曲松和阿奇霉素敏感的人并不少见。对头孢曲松耐药的增长尤其令人担忧，因为这是通常的治疗选择，对许多其他抗生素的耐药已经很普遍。
尽管这三种细菌对健康构成了最大的威胁，但它们远远不是唯一会产生耐药性的细菌。有些是众所周知的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌, vancomycin-resistant肠球菌,耐药链球菌引起的肺炎,耐多药铜绿假单胞菌-但还有很多其他的。随着耐药率的上升，疾病预防控制中心名单上的一些病毒可能会从“严重威胁”变为“紧急威胁”。
欧洲的情况也好不到哪里去。然而，尽管抗生素在制药公司收入中占了很大一部分——根据IMS Health的数据，按销售额计算，抗生素是第五大治疗领域，2014年全球销售额为400亿美元——但大型制药公司近年来几乎没有动力在这一领域开展业务，尽管这是一个尚未得到满足的重大医疗需求。其中一个原因是，任何对耐药细菌有活性的新抗生素都不会投入日常使用。相反，它将作为抵御耐药细菌的最后一道防线而保存下来。虽然这很重要，但却限制了游戏的盈利潜力。然而，一些大型制药公司以及众多生物技术和学术团体仍然活跃在该领域。
由于细菌通过变异来逃避现有药物的作用机制，那些通过新机制起作用的药物就显得尤为重要
由于细菌通过变异来逃避现有药物的作用机制，那些通过新机制起作用的药物就显得尤为重要。近年来，一些一类药物确实已经进入市场，包括Cubist(现为默克公司)的达托霉素，这是一种脂肽抗生素，通过将自己插入细菌膜并改变其形状，在细菌膜上制造小孔。同样相对较新的还有辉瑞公司的利奈唑胺(linezolid)，它是一种恶唑烷酮，可以影响mRNA在核糖体中转化为蛋白质;还有fidaxomicin，它是Cubist公司从Optimer公司获得的，可以抑制RNA聚合酶的一个亚基，从而影响蛋白质合成。
其他各种新的目标也在调查中。例如，由总部位于佛罗里达的Lakewood Amedex公司开发的双磷霉素类抗生素是一种广谱抗生素，可以破坏革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的细菌细胞膜，包括耐药生物，如MRSA。它们对真菌靶点也有活性。
糖基分子含有两个磷酸基，每个磷酸基与线性碳链相连，并已显示在体外对70多种细菌有活性。重要的是，在这些试验中没有发现或产生耐药菌株。双磷素与细胞膜结合，从而破坏细胞膜，使其去极化，从而导致细胞死亡。先导分子Nu-3正在早期临床试验中进行研究，最初作为局部形式用于复杂的糖尿病食物溃疡，随后作为复杂尿路感染的一线全身抗生素。
万古霉素的广谱抗生素活性也会破坏肠道菌群，在正常情况下，健康人的肠道菌群会保持生长梭状芽孢杆菌控制
总部位于科罗拉多州的Crestone公司的主要产品CRS3123目前正处于一期治疗梭状芽孢杆菌感染。只有两种抗生素获准用于治疗梭状芽孢杆菌感染，万古霉素和非达霉素。然而，万古霉素的广谱抗生素活性也会破坏肠道菌群，在正常情况下，健康人的肠道菌群会保持生长梭状芽孢杆菌在万古霉素治疗的患者中，复发率至少为20%。在正常情况下，使用非达西米星的情况并没有那么糟糕，但最近出现的流行菌株在使用任何一种药物治疗后，由于孢子的形成和存在，复发率都超过了20%。
CRS3123是一种蛋白质合成的小分子抑制剂，作用于新的目标蛋氨酸tRNA合成酶，MetRS，它在蛋白质合成过程中将蛋氨酸转移到其同源tRNA上。这种分子已被证明是非常有效的在体外对所有临床分离的细菌进行了测试。由于它是一种窄谱抗生素，具有较高的抗菌活性梭状芽孢杆菌特异性，这可能有助于保持肠道菌群不受干扰。它还可以抑制细菌产生毒素，从而降低死亡率和发病率，还可以抑制孢子的形成，从而降低传播和复发率。
梭状芽孢杆菌也是位于加州南旧金山的AvidBiotics公司的目标细菌之一。该公司的技术源于天然存在的r型细菌素。这些细菌蛋白质进化到可以杀死竞争细菌的特定菌株，一个蛋白质就足以杀死一个单独的细菌。该公司的技术平台旨在设计针对对人类健康构成威胁的细菌的细菌素。
这些蛋白质被命名为Avidocins，与目标细菌表面特有的分子结合，而不会出现在其他细菌表面。这使得其他细菌不受伤害，特别是那些生活在肠道和阴道的细菌，当它们的种群受到影响时，往往会导致不必要的副作用，如胃肠道紊乱或真菌感染。
阿维多素不是通过导致抗生素耐药性的机制起作用的，因此应该对耐药菌株仍然有效
该公司声称，它们可以迅速杀死几乎任何细菌，无论是革兰氏阳性细菌还是革兰氏阴性细菌。此外，它们没有通过导致抗生素耐药性的机制起作用，因此应该对耐药菌株仍然有效。由于它们是针对表面可达的毒性或适应性因素设计的，如果出现耐药细菌，它们的毒性或适应性将受到影响。
已在小鼠身上进行了积极的临床前研究梭状芽孢杆菌孢子。他们口服了适当的Avidocin蛋白，不仅没有感染，而且健康的肠道细菌也没有被检测到紊乱。公司还开发了梭状芽孢杆菌对Avidocin蛋白有抗性的突变体，并且这些突变体传播和引起疾病的能力受到了损害。该研究还认为，这些蛋白质可能对高危患者有预防作用。
同样位于旧金山南部的Achaogen公司正专注于针对革兰氏阴性细菌的新疗法。该公司最先进的项目是抗生素plazomicin，目前正处于治疗复杂性尿路感染(cUTIs)的二期研究阶段，以及治疗BSI和肺炎的三期研究阶段。在这里，目标细菌是碳青霉烯耐药肠杆菌科，或CRE。它还有两个项目，涉及LpxC抑制剂和一种抗菌抗体，针对铜绿假单胞菌而且鲍曼不动杆菌，以及其他处于早期发展阶段的革兰氏阴性项目。
大肠杆菌在医疗设施中是一个特别的问题
CRE包括一些相关的革兰氏阴性菌，值得注意大肠杆菌而且克雷伯氏菌肺炎碳青霉烯类抗生素是对抗这些菌株的最后防线之一。plazomicin的III期试验于2014年底开始，并已被FDA授予用于治疗严重和危及生命的CRE感染的快速通道。该药是一种氨基糖苷类药物，旨在克服最临床相关的耐药机制。氨基糖苷类药物用于治疗细菌感染已有半个多世纪的历史，但现在普遍存在耐药性。
plazomicin的起点是现有的药物sisomicin，经过修改以克服氨基糖苷类耐药机制。Plazomicin在其他抗生素由于耐药性而效力有限的菌株中仍保持活性。在一项II期临床试验中，它已被证明与左氧氟沙星在由药物引起的cUTIs患者中具有相当的疗效肠杆菌科．
简单的淋病正变得越来越难以治疗，因为这种细菌已经对许多不同的现有抗生素产生了耐药性
2015年初，阿斯利康将其抗菌药物研究扩展到一个新实体，Entasis Therapeutics，总部位于马萨诸塞州波士顿附近的沃尔瑟姆。该公司最先进的产品，现在编码为ETX0914，正处于治疗多药耐药的II期淋病奈瑟氏菌．它代表了治疗简单淋病的一类新型分子中的第一个。淋病感染正变得越来越难以治疗，因为这种细菌已经对许多不同的现有抗生素产生了耐药性。它已被授予FDA快速通道地位。
该公司的药物研发平台专注于严重的革兰氏阴性感染。特别是，该公司正在研究对抗细菌的药物铜绿假单胞菌，不动杆菌baumanii和CRE。它使用遗传工具，分子动力学模拟和建模来指导其对新活性的搜索。
四相制药公司也位于波士顿地区的沃特敦。该公司正在使用哈佛大学安德鲁·迈尔斯(Andrew Myers)团队的化学技术，并在内部进行了改进，以创造新的四环素类药物。四环素作为抗菌剂已经使用了50多年，所有四环素都是半合成的，使用的技术只能对其化学多样性进行有限的修改。该公司的技术使用了一种实用的全合成工艺来制造新型四环素抗生素，并有更广泛的衍生品可能——已经用这种方法制造了近3000种新的四环素。
目前最先进的产品eravacycline已经进行了III期试验，用于治疗复杂的腹腔内感染(cIAIs)和复杂的UTIs。尽管在cIAI试验中，它满足了良好的安全性和耐受性的主要疗效终点，但在cUTIs中却没有。它也处于治疗肺炎的I期。完全合成的四环素抗生素对广泛的细菌具有强大的抗菌活性，包括革兰氏阴性、革兰氏阳性、非典型和厌氧细菌，这些细菌既敏感又耐多药。它被证明具有活性在体外抗鲍曼弧菌和肠杆菌科等耐多药病原体，并具有FDA快速通道地位。
其他产品处于早期开发阶段，包括TP-271，目前处于临床前研究阶段。人们希望它能够抵御某些生物威胁剂，包括土拉杆菌内这种病毒会导致兔热病，也就是导致腺鼠疫的病原体，鼠疫杆菌以及引起炭疽的细菌炭疽杆菌．第二代革兰氏阴性抗生素也在研究中。
第二家公司Macrolide Pharmaceuticals最近也基于迈尔斯的化学方法成立，总部也位于马萨诸塞州沃特敦。在发展的早期阶段，它建立在迈尔斯大环内酯类抗生素的全合成基础上。现有的大环内酯类药物，如阿奇霉素、红霉素和克拉霉素，已经非常成功，但细菌耐药性造成了问题，而且制造衍生物的能力有限。迈尔斯的化学有助于创造以前不可能制造的新型大环内酯。目前已经制造了200多种，体外测试表明它们可能有潜力成为抗生素。
在美国，估计有200万人被某种形式的耐药细菌感染，其中至少有2.3万人将直接死于感染
位于北卡罗来纳州教堂山的Cempra公司正在开发一种大环内酯类药物——索利霉素(solithromycin)。它是第一种氟酮内酯，对大环内酯耐药细菌具有广谱活性，可口服和静脉注射。它已经在社区获得性细菌性肺炎患者中完成了口服的III期试验，静脉注射的试验也正在进行中。对于无并发症的淋病，口服本品也处于III期。
抗体也正在作为抗生素进行研究
抗体也正在作为抗生素进行研究，例如加州的Trellis Bioscience公司。它使用CellSpot专有技术，同时筛选10个不同参数的抗体，如亲和力、特异性和与其他抗原的交叉反应性，在几天内筛查多达100万个健康供体人类血细胞。该公司相信，这将有助于他们发现高效的抗体，这些抗体应该对出现的耐药性有更强的抵抗力。
其在抗菌领域最先进的抗体TRL1068是一种临床候选抗体，旨在消除细菌生物膜，这是临床重大抗生素失效的最常见原因。抗体与细菌分泌的一种蛋白质结合，这种蛋白质在创建生物膜支架中起着至关重要的作用。当用高亲和力单克隆抗体提取该目标蛋白时，结果是体外生物膜的溶解。该单克隆抗体针对大多数细菌物种的同源物保守的位点。在受感染的植入小鼠模型中，它减少了超过99%的生物膜相关细菌。重要的是，被释放的细菌恢复了对抗生素治疗的敏感性。
这些只是将新抗生素推向市场的许多科学策略中的一部分。虽然不太可能全部成功，但新出现的对多种药物和类别具有耐药性的病原体所带来的复杂性和挑战意味着，开发的技术越多，这些急需的新药就越有可能获得。
