活性成分的不同性质会影响配方设计和开发决策。Patheon的Anil Kane博士和DSM精细化学奥地利分部的Kai Donsbach博士研究了一些关键特性
活性药物成分(API)在固体状态下的物理化学性质非常重要，因为它们影响配方的选择和设计以及剂型的性能。在早期阶段对原料药进行可靠的固态表征有助于更好地理解其特性及其对药物行为的影响，特别是对均匀分布、溶解度、稳定性及其体外溶出度和生物利用度的影响。
固态操作在API生产的最后一步和后续步骤中进行。对于小分子，最后一步通常是在无毒溶剂(主要是水或醇)中进行原药的再结晶，包括过滤步骤，以提高物质的整体纯度，并去除上游加工中的任何颗粒。除实际纯度外，这一步最重要的控制参数是粒径分布和多态结晶。该步骤还可用于优化药品下游加工的原料药特性。
在典型的批量操作设置中，原料被装入一个配有搅拌器和冷却夹套的罐式反应器中(见图1)。然后罐内装满适当的溶剂，混合物被加热以产生透明溶液，该溶液通过过滤系统并转移到另一个配备类似设备的罐中。现在，结晶是在去除溶剂、添加抗溶剂或冷却批料时诱导的，所有这些都降低了物质在相中的溶解度。
图1:搅拌和夹套罐式反应器(摘自《中试工厂真实手册》，F.X. McConville)
混合物经过亚稳态过饱和阶段，此时产物仍在溶液中，但不结晶。在这一关键步骤中，可以通过添加种子晶体来进行有效的控制，通常是从先前生产的批次中提取的。然后结晶发生，不仅通过初级成核(即由于过饱和而形成核)，而且还通过次级结晶，例如通过流体纯粹，物质沉积在核上，但被撕裂形成次级核。
后者由搅拌器的类型和转速控制。不同晶体生长速度和次生核生成速度的比值将决定颗粒的数量和大小，从而决定颗粒大小的分布。
完成结晶后，可以进一步搅拌，以使晶体老化，有时-粉碎晶体，例如通过剧烈搅拌。短暂地重新加热并再次冷却将溶解较小的颗粒，并将溶解的物质沉积到剩余的较大颗粒中(奥斯特瓦尔德成熟，见图2)。如果从母液中过滤颗粒的后续步骤难以执行，这可能是有用的。
图2:不同批次混合相和纯相的XRPD控制
在随后的步骤中，进一步的粒度操作机会包括湿式和干式铣削，筛分和材料的微粉化。虽然原料通常在原料药干燥过程后立即进行干磨，但微粉化通常是与一些专业公司合作实现的。由于大量的能量输入到相，铣削和微粉化可以导致熔化和部分甚至全部转变为非晶形式的材料。这些条件需要仔细测试和扩大。
通过筛选最佳条件，可在实验室中快速测定溶解度和成核温度。一个可能的实验设置如图3所示。所描述的设备由四个独立的区域组成，其中温度可以控制在0到100°C之间。每个区域配备了四个标准的HPLC小瓶，用led测量浊度。
给定物质的晶体及其形态可能不同——晶体的形状可能出现针状(针状)、棱柱状、锥体、板状、柱状和片层状。晶体习惯是很重要的，因为它们可能会影响制剂中辅料混合物中原料药的均匀分布。晶体特性也会影响粉末在固体状态下的流动特性和粉末压片的难易程度。例如，甲苯丁酰胺的板状晶体会导致压片机料斗中的粉末桥接，也会导致压片过程中的压盖。
如果结晶习惯均质，则对原料药进行筛分或筛分以获得均匀的粒径或反团聚较容易，针状晶体难以筛分。虽然具有不同晶体习惯的药物的整体生物利用度可能没有显著差异，但它可能会影响低可溶性药物在缓冲溶液或胃肠道介质中的溶解速率。
众所周知，颗粒大小对溶解速率有重要影响:暴露于溶剂的表面积越大，颗粒的溶解速率就越高。颗粒大小也影响以固体口服剂型配制的强效药物剂量的均匀性。因此，控制颗粒大小是极其重要的，在口服剂型的配方设计中起着重要的作用。
图3:晶体溶解/成核筛选设备
粒度对粉体的体积特性也有重要的影响，如体积和抽丝密度、流动性、内聚性、润湿性等。重要的是，药物粉末能够自由进出储存容器、压片机的料斗和胶囊灌装机，以达到均匀的片剂或胶囊重量。
不均匀的颗粒流动可引起空气夹持，从而导致片剂盖盖和胶囊填充不均匀。颗粒间的结合力来自范德华力，在处理过程中摩擦电荷产生的静电力，这些都与粉末的粒径和表面积有关。因此，颗粒的形状和大小影响粉末的流动性质和内聚性，从而极大地影响固体剂型的开发和制造。
粉末的润湿性，由粉末与水的接触角(θ)测量，决定了溶剂(水)与颗粒质量的接触。粉末的润湿性是至关重要的，因为水渗透到颗粒或片剂之前溶解。疏水药物有双重问题——它们不容易湿润，即使湿润，它们的溶解度也很差，这可能导致生物利用度很差。结晶领域的研究已经证明了溶剂对改变晶体习性、润湿性和溶解性质的影响。1配方技术需要在设计阶段解决最佳润湿性能。
在多态的情况下，物质有一个以上的晶体形式，控制多态变得非常重要，因为不同的多态有不同的性质。2威廉·奥斯特瓦尔德(Wilhelm Ostwald)关于最不稳定的多态晶体的概念首先对化学过程提出了一个严重的问题，并导致了物质亚稳态形式的共同成核。正确的多态性控制通常在正确的结晶和干燥系统中进行，确定在化学发展。
必须确保不可能使用错误的多态进行播种。如果在一批中获得了错误的多态性，则必须进行彻底的清洗，以避免在下一批中播种错误的多态性。在溶液介导的多态转化中，较不稳定的形式首先从溶液中消失，但消耗过饱和，直到较稳定的形式过饱和，然后消失。然后这个过程消耗不稳定形态的超饱和，然后再次溶解，驱动整个批次到最稳定的多态体。然而，在最终的结晶过程中，通过播种正确的多晶型可以获得优越的多晶型控制。
用于分析多态控制的常规方法有动态扫描量热法(DSC)、FTIR和最重要的XRPD(见图4)。后者在确定和定量混合相方面最有效。
图4:不同批次混合相和纯相的XRPD控制
多晶体通常具有不同的晶体习性，因此在配方设计中它们也会受到上述晶体习性改变的影响问题的影响。然而，多晶体具有不同的晶格和自由能，这影响了它们的转变、稳定性和加工稳定性行为。多态性的最重要后果是药物的不同多态形式的生物利用度可能存在差异3，特别是当药物难溶性时。
正如本文所示，原料药性质的关键方面是原料药生产过程中的关键考虑因素，固态表征和材料性质的影响会影响药品的配方设计。打破原料药制造商和剂型开发商之间的隔阂和沟通差距，将研究化学家和药品配方师聚集在一起，将有助于解决关键问题，同时提高降低成本和节省时间的效率。
1.http://apb.tbzmed.ac.ir/Portals/0/Archive/Vol5-2015/2-Maghsoodi.pdf
2.例如利托那韦:“通过高通量结晶，阐明HIV蛋白酶抑制剂利托那韦的晶体形式多样性”。Proc。国家的。学会科学。美国One hundred.(5): 2180 - 84
3.．艾圭尔·a.j.，泽尔默·j.e.:J.Pharm。Sci1969: 58: 983 - 987
Anil Kane博士是Patheon制药开发服务的全球配方科学执行董事，Kai Donsbach博士是奥地利DSM精细化学品运营与技术副总裁
