传统上，实验设计(DoE)的使用在制药行业的后期开发中被大量利用，以支持工艺验证的设计质量(QBD)方法
一旦建立了目标明确、基于风险的设计，接下来就是执行的问题了
QbD运动的核心是对流程设计空间的基于数据的理解——而不仅仅是发布测试的经验支持——以了解正在制造的产品始终具有高质量。然而，由于QbD与大量数据生成和过程验证的关联，对开发成本和时间有明显的负面影响。因此，许多组织选择在早期开发中推迟使用DoE。特别是，时间表紧凑的中小型制药和生物技术公司不愿在早期工艺开发中投入大量资金;在进入诊所的过程中，烧钱率超过资金的风险很高。它变成了一种风险的平衡:投资于一种可能在临床失败或推迟开发的分子，并因过程驱动的供应问题而面临临床试验和商业化的潜在延迟。
然而，在早期开发阶段使用DoE时，这些风险的缓解不需要相互排斥。关键是有针对性的方法，利用经验并确保自动化技术在设计和执行方面适合目标。很容易陷入将DoE研究应用于每一组工艺参数的陷阱。但这些措施中很少能真正有效地降低风险。
在开发周期中，假定许多单元操作可能随着过程的发展而改变;因此，在参数控制上的投资似乎是浪费时间和精力。然而，这一切都是关于风险的集中量化。一个常见但有效的工具是设计失效模式和影响分析(DMFEA)。不过，风险评估的好坏取决于相关人员的综合经验。
在早期开发中，很少执行运行。它不再依赖于观察到的流程故障及其发生率，而是依赖于对可能出错的地方以及出错的可能性的评估。在这方面，经验是无可替代的。我们中有多少人因为不知道时间、温度和溶剂体积等简单因素如何相互作用，从而影响结晶过程中的清洗情况或去饱和率而被灼伤?无论评估过程是否观察到这一点，从过去的经验来看，这具有很高的潜在发生率和很高的可能影响。围绕产品质量属性控制的风险评估的使用——利用经验丰富的跨职能团队——确保了任何DoE的有针对性的方法和优先级。
真正的QbD方法将探索广泛的参数范围，以充分理解工艺设计空间并识别故障边缘。这使得基于已证实的可接受范围和可控范围之间的余量来识别关键工艺参数成为可能。这可能意味着广泛的范围查找，并有可能对DoE进行多次缩放。这种方法在根据当前监管预期进行商业化时至关重要，并确保申报范围是合理的和适当的包容性。然而，在流程的早期临床阶段，了解整个设计空间并不重要。
然而，最关键的是要知道该过程将如何在设备的可控范围内执行。这样就可以在更小的范围内进行更集中的工作，消除了任何缩放问题，并减少了建立故障边缘所需的测距研究数量。这种具有有限参数范围的集中研究为任何DoE提供了有效设计的工作范围。
一旦建立了目标明确、基于风险的设计，接下来就是执行的问题了。具有中心点的更大的全析因研究可能涉及令人生畏的大量实验:三个因素，一个重复和三个中心点可能意味着19个实验。这使得传统的、有限的一次一个因素(OFAT)模型感觉更有效。OFAT实验在a点和B点之间沿直线行驶，因此，再次到达B点可能依赖于每次都行驶同一条线。
探索设计空间，即使是以一种更专注的方式，通过DoE，将决定你是在走钢丝还是在四车道的高速公路上行驶。克服对每个实验的价值与实验矩阵的组合价值的感知是关键。从DoE得到的理解总和大于其实验部分。通过利用自动化平台，这些有价值的设计矩阵的执行变得更具成本效益和时间效率。
在与OFAT实验几乎相同的时间内，可以使用自动化并行反应器系统进行高分辨率全析因研究。自动化的加药、反应、隔离和分析系统能够多达288个并行实验，使DoE工作的执行阶段高效。这进一步为低分辨率测距设计模型和交织主成分分析(如催化剂、溶剂或试剂选择)的结合打开了一扇经济的大门。这样还可以驱动优化输出，而不仅仅是流程健壮性。
在早期临床开发中，OFAT和其他更简单、更实证的实验方法是关键工具。然而，它不能充分评估更复杂的多因素单元操作，如合成反应和结晶。确定高阶相互作用变得困难，并可能导致1000次实验切割来理解一个过程的死亡。或者更糟的是，由于在开发过程中缺少关键的过程控制，可能会导致生产运行失败——不幸的是，这两种情况都会迅速延长时间和成本。
因此，通过Alcami(领先的完全集成的端到端CDMO，利用自动化设备)利用基于风险的设计中强大的技术经验，利用一种更智能的方法来应用DoE，可以将质量设计原则引入生产流程的早期临床开发，从而推动首次正确和便宜性进入临床。