APDS或活化磷酸肌醇3-激酶δ (PI3K∂)综合征是一种超罕见的原发性免疫缺陷疾病
这是由PIK3CD和PIK3R1这两个基因中的一个变异引起的。这两个基因中的任何一个出现错误都会导致PI3K∂通路的过度活跃。
这导致免疫细胞无法成熟和正常运作，导致免疫缺陷和调节失调。由于信号通路中断，患有此病的患者会经历严重和反复的肺内感染以及自身免疫反应、淋巴细胞增生和肠病。
目前尚无特异性治疗方法，主要依靠免疫球蛋白替代疗法和抗生素。
诊断困难，通常在首次症状出现后7年内无法确诊。该疾病是进行性的，延迟可能导致更大的累积效应，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。
已从诺华获得许可的Pharming Group正在开发一种潜在的治疗方法。Leniolisib是IA类PI3K催化亚基110 kDa delta亚型的小分子抑制剂;除了其免疫调节特性外，它还具有抗肿瘤的潜力。1
它抑制磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生，PIP3是一种细胞信使，调节各种细胞功能，包括增殖、分化、细胞因子产生、血管生成、代谢和生存。
PI3K∂在适应性免疫系统和先天免疫系统中调节细胞功能;因此，它有可能成为多种免疫疾病的治疗靶点，包括APDS。
在健康志愿者中成功进行研究后，在6名APDS患者中进行了为期12周的开放标签剂量递增试验。2、3根据体外评估，该药物可剂量依赖性地降低PI3K/AKT通路活性，并改善免疫失调。
循环过渡性B细胞和naïve B细胞恢复正常，PD-1+CD4+和衰老CD57+CD4 -细胞减少。血清免疫球蛋白M和炎症标志物(包括干扰素- γ、TNF、CXCL13和CXCL10)的升高也有所下降。
12周结束时，所有患者淋巴细胞增殖均有所改善，淋巴结大小和脾脏体积平均分别下降39%和40%。它的耐受性很好。
该公司还通过新闻稿宣布了II/III期试验的积极结果。在这项盲法、随机、安慰剂对照研究中，31名患者被给予70mg /天的药物或安慰剂，持续12周。
在此期间后，他们可以继续进行开放标签扩展研究，以评估长期的安全性和有效性。淋巴结缩小和免疫缺陷矫正的两个主要终点都达到了。与安慰剂组相比，治疗组通常耐受性良好，严重不良事件较少。
参考文献
