修订欧洲医药用水质量专著的道路是漫长的。BWT Iberica总经理圣地亚哥·费尔南德斯(Santiago Fernandez)阐述了这一过程和监管框架
欧洲药典(Ph. Eur.) 1927年高纯水(HPW)专著于2002年引入，多年来进行了进一步的讨论和咨询。修订后的Ph. Eur。WFI专著0169于2017年4月引进。欧洲药品管理局(EMA)发布了一份问答文件，以提供澄清和解释，最终版本于2017年8月1日发布。这份文件没有把所有的问题都说清楚，甚至还提出了一些附加的问题。目前，欧盟地区没有其他适用的支持文件。
EMA问答文件是临时指南，直到目前正在修订的EU GMP附录1可用。修订后的附件1将于何时发布，以及有关(冷)非蒸馏方法的WFI的信息将有多广泛和详细仍有待观察。
工艺和系统尺寸的正确选择是膜基WFI生成系统正常运行的关键，工艺组合取决于进水质量。除正常参数外，还特别注意影响微生物质量的参数。这些主要是总有机碳(TOC)，温度和微生物(菌落形成单位，CFU)。
在工艺组合中，必须观察和考虑进水质量的波动。它们可能是季节性波动，也可能是不同供水网络和不同水质造成的波动。相应基础数据的可用性是正确系统概念的关键前提。
许多制药用水系统都是超大的，并且设计有很大的储备容量
另一个重要方面是能力。许多制药用水系统都是超大的，设计有很多“储备容量”。然而，这意味着系统通常处于待机状态或内部循环水。这会导致水停滞或加热，从而促进微生物的生长。目标应该是设计系统，使生产操作尽可能连续。
生产过程中对WFI的消耗起着关键作用。确定消耗剖面可以优化设计和协调发电能力、储罐大小和回路系统的容量。
未来的产能扩张可以通过模块化系统来实现，必要时还可以使用额外的发电机组。这在微生物生长方面提供了更多的安全性，也通过冗余提供了更多的操作安全性。
问答强调，选择正确的预处理程序对确保下游反渗透(RO)阶段正常工作做出了关键贡献。要做到这一点，需要专业知识来根据所需的基本数据(例如给水分析)选择最佳工艺组合。
虽然WFI专著0169指出“反渗透可以是单道或双道”，但在EMA-Q&A文件中，双道反渗透过程被强调为额外的屏障和保证:“使用双道反渗透膜应被视为维持生产水质量的附加保证”。
双道渗透与阻垢剂结合使用。这样做的好处是额外的细菌屏障和消除软水(通常是微生物关键)，降低微生物风险。
通常需要去除游离CO2，以确保下游电去电离(EDI)的可靠运行。允许的二氧化碳浓度取决于制造商。膜脱气是一种常用的CO2分离工艺。空气通常用作脱二氧化碳的汽提气体。
WFI专著0169还指出:“反渗透，可能是单通道或双通道，加上其他适当的技术，如电去离子[EDI]，超滤(UF)或纳滤(NF)，是合适的。”通常，RO/MEG连接到下游EDI，在EDI中进行剩余的海水淡化和toc、SiO2和CO2的进一步减少。
在制药行业中经常使用的EDI模块要么采用板和框架结构设计，要么采用螺旋缠绕模块(见图1)。表1显示了EDI后可以实现的典型值。
在EDI阶段之后，WFI的物理/化学要求已经安全满足。最后一个工艺步骤的目标是捕获微生物和内毒素/热原。
在ISPE研讨会上，WFI专著0169和EMA问答中提到的NF被赋予了次要的重要性。在最后的处理阶段，UF效果较好。NF的低临界值并没有带来任何好处，因为UF可以确保保留(见图2)。不利的操作条件，例如高操作压力和完整性可测性等其他问题，有利于UF，该工艺已在HPW生产中成功使用多年，作为经过试验和测试的最终准备阶段。
图2:不同过滤程序的截止点。来源:作者，基于https://bit.ly/2lO3M4k
UF模块有不同的配置，如中空纤维、螺旋缠绕和陶瓷模块，可以在横流或死端过滤模式下操作。
对于药用水中的内毒素/热原的分离，通常使用的超滤器的截止时间约为10,000 - 20,000 Da。一些用于制药用水的超滤膜具有6000 Da的截止值。然而，有多少更好的内毒素或热原保留是值得怀疑的。
然而，由于ISPE研讨会的参与者报告了具有长使用寿命的中空纤维模块的截止变化(增加)，应提供调整到操作模式的截止安全缓冲。此外，压力、温度、流量等操作参数也会影响截止时间。
因此，UF的实际收益和风险总是要在使用的模块类型、操作方法、使用寿命和其他边际条件的背景下来看待。
中空纤维UF模块在横流操作可能有更长的使用寿命。随着使用寿命的延长，由于在操作期间定期切换周期、重复完整性测试或消毒引起的定期压力波动，截止增加或缺陷的风险也会增加。
当UF模块工作在死端模式时，由于使用寿命较短，这种风险较低。
符合GMP的设计是至关重要的，“卫生”的系统设计以降低微生物生长的风险而闻名。它还包括最大限度地减少死腿，优化管道布线，排水性能，使用符合制药标准的组件和连接技术，适当的表面质量的产品湿润表面(粗糙度)，湍流，焊接技术等等。
理解流程和系统维度是关键
以膜为基础的WFI生成系统的正常运作
风险评估表明，即使在各个工艺阶段进行卫生设计，也只能实现有限的风险降低。在水软化中，由于离子交换树脂的大表面，树脂床污染的风险比不完整的卫生设计的风险更大。
在这个具体的例子中，降低风险的其他解决方案是关键，例如确保操作尽可能连续，在工作柱和安全柱之间切换以及定期卫生。
在水软化，树脂床污染的风险大于不完整的卫生设计的风险
关于材料，EMA问答中指出:“建筑材料不能是反应性的、添加性的或吸收性的……”在这方面，以及在表面要求方面，与制药水系统的一般标准没有区别。EMA问答文件提到了316l、PVDF和PP，因此PP在基于膜的WFI生成系统中肯定是次要的。垫片和膜材料根据耐热性和耐化学性进行选择。
根据EMA问答文件，适当的常规消毒概念将作为控制策略的一部分被整合。建议同时进行化学和热消毒(>75°C)，但有必要进行相应的风险评估和使用适当的化学消毒程序。
在系统鉴定期间，必须验证适当的消毒周期以维持系统的微生物质量。在EMA问答中也提到了单个细菌种类的测定，并应包括在必要时调整消毒概念的策略中。
对系统的各个部分进行净化也是有意义的。微生物负荷的主要部分从反渗透阶段保留下来。应该有可能对它们分别进行消毒，而且更有规律，而不必对下游阶段造成不必要的压力。
除了正常的工艺参数外，TOC和微生物标准对于膜基WFI的生成至关重要。TOC代表微生物的营养，因此TOC的去除和监测至关重要。
虽然WFI专著1069规定了“定期监测TOC”，但EMA问答要求基于风险评估在系统内不同点在线监测TOC。进水质量和选择的工艺组合需要考虑哪些点需要在线TOC监测。如果饲料水质恒定且已知，则绝对不需要对饲料水质进行TOC在线监测，而在发生季节性或其他波动时则需要进行TOC在线监测。
预处理阶段后的TOC在线监测只有在为TOC分解而设计时才有意义。TOC的保留主要在RO阶段完成。因此，在RO阶段和最后一个工艺阶段之后，在线TOC监测对于验证WFI质量非常有用。
TOC保留主要在RO阶段完成
值得注意的是，当TOC值达到<10 ppb时，目前制药水系统中TOC为500 ppb的阈值显著降低。这个门槛在多大程度上仍然有意义，并且是最新的，这必须受到质疑。
EMA问答强调了快速微生物检测方法(RMM)的重要性。选择在线微生物监测提供了许多好处，因为结果可以在线实时和无延迟地获得。
在发生偏差时，可以立即采取适当的措施，而不会在与常规方法相关的延迟上浪费时间。这意味着，例如，连续监测WFI质量和最后工艺阶段(UF)的完整性是可能的。
相应的消毒或更换周期将在确认期间确定。热水消毒的好处是，它允许一个自动程序，而在化学消毒的情况下，漂洗的消毒化学品必须检查和合格。
有了适当的监测和监测设备(例如过滤器、反渗透或超滤级的通量差压监测)，就有可能及早识别趋势并采取预防措施。
注意:本文刊载于2019年10月号洁净室技术．现在订阅并获得你的打印副本!
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