世界上有多达8000种罕见疾病，影响着4亿人，目前没有有效的药物来治疗这些疾病。1由于每种罕见疾病的患者数量都很低，如果没有额外的激励措施，制药公司往往很难在药物开发项目或治疗上获得投资回报。
由于需要鼓励针对以前不经济的疾病的药物开发，美国于1983年通过了《孤儿药法》，欧盟于2000年引入了类似的立法。在美国，孤儿病被定义为影响不超过20万人的疾病;目前大约每1万人中就有6人。
欧盟的这一数字略低，固定为万分之五，而不是与总体人口数字挂钩。无论如何，要获得孤儿药资格，赞助公司需要证明其药物旨在治疗的疾病是如此罕见。
对于一种不完全符合流行率要求的疾病，只要制药公司能证明在药物商业化时投资回报不足，就可以被授予孤儿病称号。这一点在美国和欧盟都适用。
从广义上讲，获得孤儿药认证的过程与美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)非常相似。然而，他们所要求的证据的准确性存在差异。
例如，在美国，孤儿身份的正当性既需要科学依据，也需要疗效证明。如果不存在临床数据或适当的临床前模型，发起人可以使用包括疾病发病机制在内的数据作为替代，以及药物的作用机制(由一组体外数据支持)。也可以引用已发表文献中的数据。
作者信息:朱迪思•琼斯，全球监管事务主管，以及马修Mollan，卡泰伦特公司北美早期开发区域运营主管。
然而，这一策略在欧盟不太可能成功，因为EMA明确指出，临床或临床前数据是证明医学合理性和显著效益潜力的最佳方式。当然，与欧盟相比，美国似乎有更多的药物被指定为孤儿药物的趋势。从2019年到2020年，美国孤儿药指定申请增加了41%，达到753种。2
然而，这两年欧盟的数字相对平稳，2019年为233次，2020年为235次。两者之间的差异非常明显，双方正在努力协调两国当局评估孤儿药的方式。如果能够做到这一点，那么期望提出的要求将更加一致也不是不合理的。
许多孤儿药是由缺乏自身制造能力的小型生物技术公司开发的，因此依赖于收费服务制造商或合同开发和制造组织(CDMO)提供临床和商业药品供应。
创新者可以从与CDMO合作中受益，CDMO在不同规模的制造方面拥有丰富的经验，并且随着项目和审批的进展，具有必要的灵活性来应对数量需求的变化。
这样的承包商通常会有足够的能力和正确的基础设施，以适应各种制造规模。这一点很重要:如果不能立即获得必要的设备，那么项目时间表的延误将不可避免。要实现短期目标和长期目标，外包给CDMO可能比投资于内部制造能力更快、更便宜。
从本质上讲，孤儿药的产量将会很低，因为患者群体非常少。然而，所需的剂量随着时间的推移而增加并不罕见，特别是对于癌症药物，因为在首次批准后经常会申请额外的适应症。
经验丰富的CDMO也将帮助发起人向监管机构提交有效的方案以获得批准。通常，这些合作伙伴会有一个内部监管专家团队，他们熟悉多个国家和地区的当地情况，精通与所有相关监管机构打交道。例如，如果需要特定技术的信息，CDMO的监管团队将能够非常迅速地提供准确的情报。
任何类型的药物，无论是小分子、抗体或更复杂的产品，都可以被赋予孤儿地位。无论哪种分子，孤儿药的临床试验都是具有挑战性的，在考虑研究设计时，可以预期会出现类似的问题。
适当的疗效终点很难确定，尤其是因为对疾病病理生理学及其自然进展的理解往往不完整。这使得替代生物标志物和关键临床结果的识别和验证变得困难。
这种疾病的低患病率必然会使其更难登记和留住患者，而不是更常见的非孤儿指征临床试验。例如，虽然有时可以通过患者支持小组识别出确诊的患者，但可能从新治疗中受益的患者人数不可避免地会很低。许多孤儿病在本质上是相当不同的，这进一步减少了孤儿病的数量，对于许多孤儿病来说，这些患者很可能是儿童。
除了被认定为孤儿药外，许多新的罕见病潜在治疗方法可能有资格获得加速开发计划的变体。有限的活性药物成分(API)供应，加上不确定的配方要求和缩短的时间，加剧了开发人员面临的挑战。
在这种情况下，可能不可能完成通常期望将第一阶段的制定一直进行到后期开发的所有活动。从长远来看，如果项目进展顺利，在第一期配方开发和降低风险方面的战略投资可能会带来回报。
除了生产能力外，CDMOs通常还拥有一个配方专家团队，能够建议和开发适当的交付形式，并在需要时定制剂量以满足对单个产品的任何特定担忧。
尽管疾病靶标的选择和早期实验室工作是由发起人完成的，但经验丰富的CDMO应该能够在细化目标产品概况方面提供投入和帮助，同时确保预期的最终产品将满足目标患者群体的需求。
考虑的因素包括原料药的药代动力学和物理化学性质，患者的预期年龄范围及其可能的合并症，以及药物生产的容易程度。
任何CDMO合作伙伴都应该优先考虑在早期阶段开发一种能够适应广泛药物装载量的工艺和配方，以在以后获得更多产品数据时大大降低药物装载量变化的影响。
建立基于风险的化学、制造和控制(CMC)计划，并在早期阶段与监管机构共享，应有助于为可能出现的任何不可预见的挑战做好准备。
在同一个CDMO网络内，即使生产地点不同，在早期和后期生产阶段之间的过渡和推进孤儿药项目，也比必须将技术从一家公司转移到另一家公司更容易和更快。
不同设施的专家和操作人员将习惯于彼此合作，在不同地点采用类似的项目管理结构、操作流程和协作工具。通过协调不同设施之间的设备、分析流程和供应链采购，以确保顺利的技术转让，可能会在节省时间和成本方面获得进一步的好处。
当然，一旦获得批准，产品所需的数量意味着不太可能需要全面的商业设备，而后期临床设备通常足以生产满足批准后要求所需的数量。尽管批次规模较小，监管机构仍将期望满足商业批次的所有合规要求，并提供稳定性数据支持有效期。
这意味着这些流程的设计应足够灵活，以应对未来不断变化的需求，并满足世界各地不同监管机构的要求。特别是对于癌症，很有可能多种适应症最终将被批准，数量将因此增加。
与经验丰富的CDMO合作并提前规划将使日益增长的需求在获得进一步批准时更容易满足。
当涉及到复杂的小众孤儿药时，一个大型的、一体化的CDMO可以为赞助商提供优势，因为它有可能获得由最先进的设施组成的国际网络，以及一支技能高超、经验丰富的技术专家团队。
使用具有综合能力的单一合作伙伴可以减少赞助商管理多个供应商和协调供应商之间活动的需要，并大大有助于加快时间表和降低规划风险，以确保为有需要的患者成功开发孤儿药产品。
参考文献
